2型糖尿病患者Roux-en-Y胃旁路术后血糖、胃肠激素、调节性B细胞和应激激素的相关性
2019-11-08周晓刚王林覃先蓬王凯
周晓刚 王林 覃先蓬 王凯
(四川省人民医院胃肠外科,四川 成都 610000)
2型糖尿病(T2DM)是发病率较高的慢性代谢性疾病〔1〕,特征是胰岛素抵抗和胰岛功能进行性减退,临床表现为糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱,并继发水、电解质、维生素及氧化平衡失调〔2〕。我国人口基数大,随着经济的高速发展,居民生活行为方式的改变,近年来T2DM的患病人数以每年120万例的速度递增〔3〕,而且还出现发病年龄和并发症发生年龄前移的新特点,成为影响我国居民身心健康的公共卫生问题,因此,有效防治T2DM已成为我国和全球医学领域中极为重要的课题之一。Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)是减肥手术的经典术式〔4〕,近年研究发现,T2DM患者行RYGB疗效确切,部分患者可获得长期治愈〔5〕。但目前治疗机制尚不明确,本研究对行RYGB的T2DM患者手术前后血糖水平、调节性B细胞(Breg)、胃肠激素、应激激素水平变化的相关性进行分析。
1 资料与方法
1.1一般资料 四川省人民医院2015年6月至2018年6月住院行RYGB的T2DM患者103例,根据中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会制订的疗效标准〔6〕,分为完全缓解组88例,男57例,女31例,年龄33~69〔平均(53.7±10.9)〕岁;改善组15例,男10例,女5例,年龄35~68〔平均(54.3±8.7)〕岁;两组年龄、性别构成差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2纳入与排除标准 本研究经院医学伦理委员会批准。纳入标准:①符合T2DM诊断标准〔7〕且合并肥胖患者〔体重指数(BMI)≥32.5 kg/m2〕;②经药物和生活方式干预无效者;③自愿接受随访,并签署腹腔镜RYGB知情同意书;④6个月内未服用过可能影响观察指标的药物;排除标准:①合并严重并发症、免疫缺陷性疾病、恶性肿瘤等终末期疾病患者;②合并心、肝、脑、肾等重要脏器功能损伤者;③失去手术适应证者。
1.3手术方法 患者均采用全麻,取平卧位,于腹腔镜下采用五孔法行RYGB术(五孔分别为左上腹部、右上腹部、剑突下、脐部、脐与剑突间),分离胃小弯(食管胃接合处下方约8 cm)至贲门切迹后上方,用PSE60A做容量约为30 ml的胃小囊,完成后,用PSE60A将距Treitz韧带100~120 cm处的小肠横行切断,关闭近端和远端后分别与胃肠吻合口下方100~120 cm处小肠及胃小囊行侧侧吻合,连续缝合肠系膜缺损,依次缝合各切口。
1.4观察指标 术前、术后检测患者BMI、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素、空腹C肽、胰岛素抵抗指数水平。同时检测胃肠道激素相关指标,包括胃肠肽(GIP)、胃饥饿素(Ghrelin)、胰高血糖素样肽(GLP)-1、瘦素(Leptin);采用放射免疫法测定其中应激激素皮质醇(Cor)、去甲肾上腺素(NE)含量。采用美国 eBioscince 公司试剂盒,用流式细胞仪法检测 CD19+CD24+CD38+B 细胞百分比。
1.5统计学方法 应用SPSS18.0统计软件进行t检验。采用双变量Pearson分析Breg、胃肠激素、应激激素水平与FPG、BMI的相关性。
2 结 果
2.1手术前后血糖及疗效相关指标比较 术后12个月所有患者FPG、BMI、空腹胰岛素、空腹C肽、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素抵抗指数明显低于术前,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 糖尿病患者手术前后FPG及疗效相关指标比较
2.2不同疗效患者手术前后相关指标比较 两组术前FPG、Breg、应激激素、胃肠激素水平差异无统计学意义(P>0.05)。术后12个月两组FPG、Cor、 NE、Leptin较术前降低,Breg较术前升高,差异有统计学意义(均P<0.05)。术后12个月完全缓解组Ghrelin水平较术前明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。两组术后12个月GIP、GLP-1水平与术前比较差异无统计学意义(P>0.05)。完全缓解组术后12个月FPG、Cor、NE、Ghrelin、Leptin明显低于改善组,Breg明显高于改善组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2、表3。
2.3相关性分析 Breg与FPG、BMI呈正相关(r=0.842,0.703,均P<0.05),Ghrelin与FPG、BMI呈负相关(r=-0.659,-0.582,均P<0.05),Leptin与FPG、BMI呈负相关(r=-0.720,-0.697,均P<0.05),Cor、NE与FPG呈负相关(r=-0.347,-0.334,均P<0.05)。见表4。
表2 两组手术前后FPG、Breg、应激激素水平比较
与本组治疗前比较:1)P<0.05,下表同
表3 两组手术前后胃肠激素水平比较
表4 Breg、胃肠激素、应激激素水平与患者血糖、体重的相关性
3 讨 论
目前减肥手术治疗T2DM的机制尚未阐明,临床主要有饥饿、神经元、前后肠和Ghrelin假说等多种解释,其中前、后肠学说比较受关注〔8〕。前肠假说认为RYGB术绕过了大部分胃、部分空肠及十二指肠,术后食欲下降,限制了进食量,人体摄入和吸收的营养物质、碳水化合物减少,导致胃肠道结构和肠道激素分泌改变,可降低部分前肠道Ghrelin的分泌〔9〕,从而降低胰岛素抵抗因子水平,改善胰岛素抵抗,导致血糖水平降低,体重下降等改变。而后肠假说认为,术后未消化完全的食糜可提前进入回肠,对GLP-1、PYY等激素的分泌具有刺激作用,与外周组织相互作用,并联系脑一肠轴与中枢神经系统共同调控葡萄糖水平和能量平衡〔10〕,从而达到长期稳定血糖,并改善胰岛素抵抗等肥胖相关并发症。但这些假说均未得到证实。从近年来相关文献报道显示,不同的减肥手术对T2DM的治疗作用不同〔11〕。杜德晓等〔12〕研究显示,RYGB术治疗后T2DM的完全缓解率达85%,高于袖状胃切除术、胃绑带手术等其他减肥手术,认为可能是RYGB术具有限制食物摄入及减少营养吸收的作用。本研究结果与杜德晓等〔12〕研究相符。患者行RYGB术后血糖下降先于体重下降,说明T2DM患者症状缓解并不完全是限制食物摄入及减少营养吸收。
研究发现,T2DM合并肥胖与免疫系统的广泛激活有关〔13〕。Breg是指下调炎症反应,抑制适应性免疫应答的一类B细胞。Breg主要通过分泌多效细胞因子IL-10与其他免疫细胞相互作用来发挥负性炎症调控作用,同时Breg也可以产生自身抗体,在自身免疫性疾病中发挥正向免疫调节功能。Blair等〔14〕研究发现,在人类外周血中存在可分泌IL-10的Breg,其细胞表型为CD19+CD24+CD38+,可抑制辅助性T细胞的分化。魏玉香等〔15〕报道Breg分泌的IL-10能诱导异基因抗原特异性免疫耐受,降低炎症水平并促进感染的控制。随着研究的深入,目前已有多种B10细胞亚群被发现,但其表面标记的描述尚未完全达成共识。本研究结果说明Breg细胞与T2DM存在明显的相关性,Breg占百分比越高,患者血糖和体重控制效果越好。可能是长期高糖会对Breg造成不可逆损伤,表现在Breg凋亡增加,新生Breg不能相应增加,同时糖毒性可导致Breg炎性反应,导致胰岛素含量持续减少,胰岛素基因转录降低。但Breg在T2DM合并肥胖患者胰岛素耐受中发挥的作用目前尚不清楚。
胃肠道激素包括促胰岛素分泌肽和抗胰岛素分泌肽。肠道上有许多葡萄糖敏感细胞,食物进入肠道后可刺激小肠分泌肠促胰岛素,通过肠-胰轴调节胰岛细胞分泌胰岛素〔16〕。而肠抗胰岛素则通过负反馈机制对餐后胰岛素的分泌进行调节,以达到餐后血糖的稳定。GIP、Ghrelin、GLP-1、Leptin均是近年来新发现的胃肠道激素,其中GLP-1是抗胰岛素分泌肽,由远端小肠及回肠的L细胞分泌,可能增加饱腹感,减缓肠道蠕动和减少食欲,并提高胰岛素的敏感性〔17〕。本研究结果显示,两组患者术后12个月GLP-1水平略高于术前。Ghrelin是促胰岛素分泌肽,由胃底腺体分泌,作用是促进胃肠蠕动,增进食欲,降低胰岛素敏感性。Leptin可作用于胰岛细胞,抑制胰岛素的分泌。T2DM合并肥胖患者可产生Leptin抵抗。本研究结果显示,Ghrelin、Leptin与血糖、体重相关。
对于重度糖尿病合并肥胖患者,手术是最有效的治疗。本研究结果显示,RYGB可长期控制血糖,稳定减肥并改善胰岛素抵抗。应激激素分泌增加会导致血糖升高,高Cor、 NE与高血糖互为因果、互相影响,形成恶性循环,在糖尿病的发生、发展中起着重要的作用,但具体的影响机制尚不明确。
综上所述,RYGB可影响中枢对糖代谢的调节和能量平衡,有效控制血糖和减轻体重,降低并发症的风险,有着诸多的代谢益处,缓解糖尿病的许多并发症,但也不能忽视RYGB术的不足,如手术对机体的损伤,术后微量元素及维生素丢失,还有术后出血、穿孔等并发症,因此要不断总结经验,改进术式进一步提高手术的安全性。