阿司匹林联合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂对进展性脑卒中患者预后的影响

崔凡凡 石秋艳 李艳玲 杨斌 孙原 李弘

(华北理工大学附属医院神经内科，河北 唐山 063000)

进展性脑卒中(SIP)是指发病6 h至1 w内逐渐进展的神经功能缺损症状，于多种因素及机制介导下,经积极治疗仍然呈进行性或阶梯式加重的缺血性脑卒中，具有致残率高、病死率高、复发率高、预后差等特点〔1～3〕，其病理生理学机制为血栓在原位前移或后移，或栓子脱落，并在新的位置停留，引起血管闭塞〔4〕，但由于进展性脑卒中的患者受到溶栓时间窗的限制，故错失最佳治疗方案；目前，抗血小板聚集已成为治疗SIP的重要手段，且适用范围较广〔5〕。在缺血性脑卒中治疗中以阿司匹林作为推荐〔6〕(Ⅰ级推荐，A级证据)，但长期使用会出现诸如胃肠道反应、阿司匹林抵抗等不良反应。近年来临床研究表明，作为新型抗血小板聚集的血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药(GPI，以替罗非班为代表)可竞争性抑制纤维蛋白原、纤维黏连蛋白或血管假性血友病(vWF)因子介导的血小板聚集，阻断血小板聚集的最后共同通路，与其他抗血小板药物相比能更彻底、强效抑制血小板聚集；目前，大量文献数据证实替罗非班用于急性冠脉综合征患者的临床治疗中的效果显著〔7～10〕。《2018年美国急性缺血性脑卒中早期治疗指南》修改抗血小板药物替罗非班为Ⅱb级推荐，但替罗非班在SIP的应用尚缺乏大量研究证据支持，因此本研究对比单纯使用阿司匹林与阿司匹林联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班治疗SIP患者的疗效及预后。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取华北理工大学附属医院2016年10月至2018年3月收治的116例SIP患者为研究对象，其均经头颅磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)检查确诊、发病时间6～72 h内、符合2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南标准〔5〕同时告知患者家属本研究目的及意义并签署同意书；排除行血管内外科治疗、脑出血、存在严重全身并发症者及颅内出血性疾病的患者。将该116例患者随机分为对照组和观察组，每组58例。两组性别、年龄、发病时间、梗死部位及合并疾病等一般资料均具有可比性(P>0.05)。见表1。

1.2治疗方法 两组均接受常规治疗，包括神经保护、改善侧支循环、清除自由基、他汀类调脂等。在此基础上对照组单纯给予阿司匹林片(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字:H20050059)，口服，100 mg/次，1次/晚；观察组在常规治疗基础上首先给予替罗非班(山东新时代药业有限公司生产，国药准字:H20090227) 组液以0.4 μg/(kg·min)静滴30 min，继而以0.1 μg/(kg·min)持续静滴2～3 d，后与阿司匹林片(重叠4 h)口服，100 mg/次，1次/晚。治疗期间注意观察血糖、肝肾功能及血脂等变化情况，同时监测凝血功能，若有异常积极给予对症处理。

表1 两组一般资料比较

1.3观察指标

1.3.1临床指标及疗效判定 采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)和Barthel指数(BI)评分评估两组治疗后14 d、30 d、90 d的神经功能缺损程度与日常生活活动能力。采用改良Rankin量表(mRS)评估患者治疗后90 d的神经功能恢复情况,将mRS评分≤2.0定义为预后良好，mRS>2.0分定义为预后不良。两组临床疗效判定参照《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》：①基本治愈：NIHSS评分减少91%～100%，病残程度0级；②显著进步；NIHSS评分减少46%～90%，病残程度1～3级；③进步：NIHSS评分减少18%～45%；④无变化：NIHSS评分减少或增加≤17%；⑤恶化：NIHSS评分增加>18%以上，包括死亡。显效=基本治愈+显著进步，有效=进步，总有效=基本治愈+显著进步+有效，无效=无变化+恶化〔11〕。

1.3.2化验指标及不良反应 入院治疗前后对患者血小板参数及血液流变学参数进行检测。统计两组不良反应。

1.4统计学方法 采用 SPSS17.0 统计学软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组NIHSS评分、BI评分及mRS评分比较 治疗前对照组和观察组NIHSS评分、BI评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后14 d、30 d及90 d，两组神经功能评分均有所下降，日常生活活动能力评分均有所上升，且观察组下降及上升趋势均明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后90 d，患者神经功能恢复评分较治疗前有所下降，且观察组下降趋势明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。治疗前对照组和观察组mRS评分〔(3.45±1.01)分vs(3.38±0.93)分〕比较差异无统计学意义(t=1.01,P=0.06)。治疗后90 d，对照组与观察组mRS评分均明显降低〔(2.34±1.32)分vs(1.26±0.95)分〕，且两组差异有统计学意义(t=7.99,P<0.05)。

2.2两组治疗前后血小板参数及血液流变学参数比较 治疗前两组血小板压积(PCT)、血小板分布密度(PDW)及平均血小板体积(MPV)值比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后14 d，两组PDW、MPV值均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组PDW、MPV值明显低于对照组(P<0.05)；观察组的PCT较治疗前明显升高(P<0.05)。治疗前，两组患者血流变参数(血小板计数、血小板聚集率及全血黏度)值差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后14 d，两组血流变参数较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组血流变参数值较对照组明显下降(P<0.05)。见表3。

表2 两组NIHSS评分、BI评分比较分，n=58)

与治疗前比较：1)P<0.05;与治疗后14 d比较：2)P<0.05;与治疗后30 d比较：3)P<0.05

表3 两组血小板参数及血液流变学参数比较

与本组治疗前比较:1)P<0.05；与同期对照组比较:2)P<0.05

2.3临床疗效 两组治疗后均有一定疗效，观察组总有效率(94.83%，显效31例，有效24例，无效3例)均明显高于对照组(77.59%，显效15例，有效30例，无效13例)，差异有统计学意义(χ2=7.25,P=0.01)。

2.4不良反应 两组用药治疗期间，对照组1例出现腹部不适症状，观察组出现1例少量牙龈出血症状，差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者均未出现明显肝肾功能损伤等不良反应。

3 讨 论

SIP作为一种特殊的缺血性脑卒中类型，发生率为20%～40%，主要表现为同一血管出现供血区重复受损或原有神经功能缺损逐渐加重等症状，对患者的生命健康造成了严重威胁〔12〕。其发病机制主要为：原发动脉部位血栓蔓延产生新的狭窄或狭窄部位产生闭塞，或通过阻断侧支血管使侧支循环消失；而前列环素(PGI)/血栓素(TXA)的平衡失调亦可促进血管收缩和血小板聚集，使血栓形成和进展发生，由此最终导致脑灌注血流量下降和(或) 缺血区快速建立充足侧支循环能力的下降及再灌注等损伤〔13〕。对于SIP患者，因其错过了溶栓治疗最佳时机，如果能在发病后早期给予更加精准、有效的抗血小板抗凝干预，可显著降低脑卒中负担，有望使SIP患者在最大程度上获益。传统抗血小板聚集药物阿司匹林，是一种环氧酶抑制剂，对环氧化酶可产生不可逆抑制作用，促使血小板内花生四烯酸无法转化为环内过氧化物，从而有效抑制TXA2生成，有效扩张血管，发挥抗血小板凝集和抗血栓作用〔14〕，但因其安全性、有效性及耐受性等不足限制了其更为广泛应用。作为新型抗血小板药物的血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(以替罗非班为代表，其为一种小分子酪氨酸衍生非肽类仿制品)，可通过选择性与血小板膜上Ⅱb/Ⅲa受体结合，阻断后者与纤维蛋白原的结合，从而抑制血小板集聚、延长出血时间、抑制血栓形成、改善血管灌注，还可保护血管内皮功能〔15〕，临床已广泛用于急性冠脉综合征的药物或介入治疗。本研究显示替罗非班联合阿司匹林序贯疗法可在改善SIP患者神经功能缺损症状及远期预后、提高日常生活质量均发挥积极作用。此外，两组治疗期间均未发生严重不良事件，提示观察组联合用药安全性较高。

相关研究指出，血小板活化、黏附及聚集等异常在急性脑卒中的发生发展中发挥重要作用，而血液流变学异常是其发生发展的病理基础〔16〕。Lee等〔5,17〕认为，血小板聚集率、血小板参数等对于监控评估脑卒中抗血小板治疗的效果有一定的参考价值；作为辅助评估指标〔18～20〕，PCT可直接作为血小板计数指标；MPV反映血小板体积大小，可提示骨髓造血功能和血小板的生存情况；PDW反映血小板体积的均一性；血小板聚集率反映血小板活性；全血黏度增高易引起脑微循环血流减慢或瘀滞，使血液处于高凝状态，促使血栓形成。本研究显示，早期给予精准、有效的抗血小板治疗可极大程度改善患者血液高凝状态，抑制血小板聚集、缓解脑组织缺血及再灌注损伤。故对于SIP患者，早期给予阿司匹林联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班序贯疗法(根据患者情况选择合适时机采用不同的治疗方案)治疗，可从不同途径共同抑制血小板聚集，重建血运，开通闭塞血管、较大程度缓解患者病情及改善远期预后。

综上所述，阿司匹林联合Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗SIP的临床疗效及预后效果确切，可有效防止血管再闭塞、抑制血小板聚集及血栓形成，同时改善血小板参数及血流状态，从而减轻神经功能缺损症状、改善生活质量及远期预后，预防脑卒中复发。但本研究为单中心研究，且样本量较小、观察时间较短，其结论尚需大样本随机对照研究支持。