新型多靶点抗VEGF融合蛋白Conbercept治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床研究

李宁，尹莎

(1.武警四川省总队医院眼科；2.乐山市中医医院中药房，四川 乐山 614000)

湿性年龄相关性黄斑变性(wet age-related macular degeneration，w-AMD)患病率伴随年龄增长而逐渐增高，好发于中老年人群体，其病理特征是视网膜下新生血管生成，且异常的新生血管十分脆弱，容易引起出血和液体渗漏，进而破坏黄斑和视力进行性下降，最终导致失明[1]。相关研究[2-3]表明血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达上调是脉络膜新生血管(choroidal neovascularizatio，CNV)形成的最重要原因，相应的抗VEGF治疗也已成为w-AMD的首选治疗方案。Conbercept是中国第1个具有全球自主知识产权的新一代多靶点抗VEGF融合蛋白，于2013年12月上市。国家食品药品监督管理总局批准其用于治疗w-AMD。但目前尚无国产Conbercept和进口抗VEGF制剂效果比较的报道，其临床应用价值尚需大量研究论证。本研究对100例单眼w-AMD患者分组治疗，重点评估Conbercept治疗w-AMD的医学价值、经济价值。现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集武警四川省总队医院眼底病专科2016年9月至2018年2月收治的100例单眼w-AMD患者。根据选用抗VEGF药物的不同将纳入100例w-AMD患者分为Conbercept(康柏西普)组和Lucentis(雷珠单抗)组，每组均50例。Conbercept组中，男性27例，女性23例；年龄50～74岁，平均(58.72±5.61)岁；BCVA为0.11～0.15，平均(0.13±0.02)；合并糖尿病9例，高血压8例。Lucentis组中，男性26例，女性24例；年龄50～75岁，平均(58.56±5.58)岁；BCVA为0.11～0.15，平均(0.13±0.01)；合并糖尿病10例，高血压7例。

纳入标准：(1)入院后均接受常规眼科检查，最佳矫正视力(BCVA)≥0.1，荧光素眼底血管造影(FFA)、光学相干断层扫描(OCT)检查显示有典型性脉络膜新生血管(CNV)，确诊w-AMD；(2)患者年龄50～70岁，全身生理机能较好，精神意识清晰和沟通无障碍，具备配合随访研究的条件；(3)入组前3个月未接受任何相关治疗；(4)患者和家属对研究知情同意。排除标准：(1)合并老年性白内障、糖尿病视网膜病变或其他黄斑新生血管性疾病；(2)患眼活动性炎症或感染；(3)合并心脑血管、肝肾功能不全、恶性肿瘤、眼底手术等。本研究经医院伦理委员会批准。两组w-AMD患者资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

所有w-AMD患者均接受玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，采用“3+PRN”方案，即患者治疗3个月内，每月患眼注入1次，3个月后根据复查情况按需注射。两组患者玻璃体内注射术均始终遵守无菌操作规范，并制定6个月随访计划。

具体方法：术前3 d给予氧氟沙星眼液滴眼，4次/d，进入手术室内嘱咐患者取平卧位，常规消毒铺巾，给予盐酸爱尔卡因滴眼液眼球表面麻醉，打开眼睑，5 %聚维酮碘盐酸氯化钠冲洗结膜囊。手术医师于颞下方局角膜缘3.5～4 mm处入针，其中Conbercept组缓慢注入Conbercept(朗沐，康柏西普眼用注射液；成都康弘生物科技有限公司)0.05 mL，Lucentis组注射Lucentis(诺适得，雷珠单抗注射液；瑞士 Novartis Pharma Schweiz AG)0.05 mL。两组注射完毕出针时，手术医师用医用棉签适当压迫进针口10～15 s，仔细观察眼底视盘动脉搏动和有无光感，术后涂典必殊眼膏和无菌纱布包扎术眼。第1次注射后3 d内密切监测眼压和预防术后感染处理，观察有无眼内感染或其他不良反应，之后1个月内于照注射后1周、半个月、1个月复查。两组持续注射3次后，按需进行眼内注射。

3次注射后再注射标准：中心视网膜厚度(CRT)增加≥100 μm，OCT检查提示新出现、复发或持续存在的视网膜下或视网膜层间积液，FFA检查提示新发CNV、存在渗漏，新的黄斑区出血或之前出血面积≥50%视盘面积等。3个月后按需注射，且必须由两名资深眼科医师根据各项检查结果，讨论、评估，得出一致结论。

1.3 观察指标

所有w-AMD患者均在医师指导下接受治疗，由同一眼科护理团队指导术后注意事项，自首次注射开始随访6个月，做好复查检查记录。比较两组治疗前后BCVA、CRT和CNV面积变化，每次复查均行OCT检查，FFA检查仅在入组时和注射3、6个月检查；比较两组医疗费用和相关不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者w-AMD患者随访检查指标比较

两组w-AMD患者治疗前BCVA、CRT和CNV面积比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3 d、1周、半个月、1个月、3个月、6个月时，两组患者BCVA呈逐渐提高趋势，CRT、CNV面积逐渐下降，与治疗前相较，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组w-AMD患者BCVA、CRT和CNV面积变化比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组w-AMD患者BCVA、CRT和CNV面积变化比较

*P<0.05，与本组治疗前比较。

2.2 两组w-AMD患者医疗费用比较

两组w-AMD患者除注射抗VEGF药物不同，其他手术处理及复查等均相同，故不纳入组间医疗费用比较范围。根据“3+PRN”方案治疗w-AMD的临床经验，每只患眼按注射6次计算。Conbercep组：Conbercetpt 价格6 800元/支，费用共计50只患眼×6次×6 800元/次=204万元；Lucentis组：进口的Lucentis价格9 800元/支，费用共计50只患眼×6次×9 800元/次=294万元。组间比较可知，国产抗VEGF药物Conbercep比进口Lucentis价格便宜3 000元/支，每只患眼治疗费用可节省1.8万元，本研究Conbercep组比Lucentis组共节省90万元。

2.3 两组w-AMD患者治疗随访不良反应比较

Conbercep组：术后有12.00%(6/50)患眼出现少量结膜下出血，6.00%(3/50)出现一过性眼压升高，2.00%(1/50)角膜水肿；Lucentis组：出现10.00%(5/50)少量结膜下出血、6.00%(3/50)一过性眼压升高和2.00%(1/50)短暂眼内异物不适感。上述不良反应经简单处理或休息后自行好转，患者耐受性好，均未出现视网膜脱离、眼内炎等并发症，两组w-AMD患者不良反应率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

AMD可分为干性AMD和w-AMD，和干性AMD相比，w-AMD对患者的危害更加严重，病情进展迅速，也是导致50岁以上人群不可逆盲的重要因素，严重中心视力丧失的AMD患者中约90%属于w-AMD。因此，w-AMD被称为“中老年人视力杀手”，早诊断、早治疗是保留或恢复视力的关键[4]。据统计[5-6]全球不可逆性致盲性眼病中，w-AMD占到第二位；在美国，w-AMD是50岁以上人群失明的首要原因；在我国，受人口基数大和人口老龄化进程加快影响，我国w-AMD患者基数庞大，50岁以上人群患病率已达15%以上。目前，抗VEGF治疗已成为国际上普遍认可的w-AMD首选疗法，抗VEGF药物的开发研制及临床研究是眼科界领域的重点[7]。

目前，临床常用的抗VEGF制剂(如Lucentis、Avastin、Pegaptanib等)均是国外研发的单克隆抗体制剂，玻璃体腔内注射后能够直接阻断血管内皮生长因子A的作用，不仅像激光治疗和光动力疗法一样破坏已经形成的新生血管，减少其出血和渗漏，还从上游阻断异常新生血管的形成，对改善w-AMD视力效果显著[8-9]。然而，进口抗VEGF制剂价格非常昂贵，患者身心和医疗负担较为沉重。国产Conbercept自问世以来备受瞩目，其作为一种VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的全人源化抗VEGF融合蛋白，能竞争性阻断VEGF和胎盘生长因子与内源性受体结合，成为新一代多靶点抗VEGF融合蛋白[10-11]。

本研究所有w-AMD患者均在资深眼科医师团队指导下，结合常规眼科检查、FFA和OCT等检查结果给予抗VEGF药物“3+PRN”方案治疗，最大限度避免用药误差。本研究显示，两组首次注射后3 d、2周、半个月、1个月、3个月和6个月的BCVA均呈逐渐提高趋势，FFA、OCT检查显示CRT、CNV面积逐渐下降，与郑青青[12]研究结论相吻合，说明两组w-AMD患者的视力和黄斑区结构恢复较好。相关报道[13-14]指出，注射Conbercept后，可通过特异性阻断VEGF来抑制CNV生长和渗漏，临床疗效确切。两组w-AMD患者治疗随访期间均未出现视网膜脱离、青光眼等，仅有少量结膜下出血、一过性眼压升高等不良反应，患者耐受，安全性均较好[15]。和Lucentis比较，国产Conbercep在价格上占据明显优势，本研究中Conbercep组医疗费用比Lucentis组共计节省90万元，平均单眼节省1.8万元医疗负担，降低比例达30.6%。结合我国处于发展中国家和w-AMD患者基数庞大的国情，积极推广国产Conbercep具有显著的经济社会价值。

综上，w-AMD患者应积极接受抗VEGF治疗，药物选择上推荐国产Conbercep，它不仅临床效果、安全性和进口Lucentis接近，而且医疗费用更加低廉，值得临床大力推广应用。