血清碱性磷酸酶对急性脑梗死发生、侧支循环及预后的影响

刘琳，罗华

(西南医科大学附属医院，四川 泸州 646000)

急性缺血性脑卒中是神经科常见的急重症，具有较高发病率、致残率、病死率和复发率，给家庭和社会带来沉重的负担。其发生的重要病因之一是颅内大动脉狭窄、闭塞，当这类脑梗死发生时侧支循环的建立对于维持脑灌注水平的尤为重要，可一定程度减轻脑损伤程度和改善预后。近年的研究表明，碱性磷酸酶(ALP)水平与心脑血管疾病[1-3]、外周血管疾病[4]发生及预后密切相关；Karabulut等[5]发现血清 ALP 水平与冠状动脉侧支循环不良有关。而血清ALP水平是否会对脑梗死及其侧枝循环产生影响，目前国内鲜有研究。本研究通过探讨血清ALP水平与脑梗死发生、侧枝循环及预后的关系，以期为临床评估脑梗死，改善其预后提供参考。

1 资料和方法

1.1 研究对象

收集2017年1月至2019年1月西南医科大学附属医院神经内科住院患者中经头颅MRI及CTA证实为颈内动脉或大脑中动脉重度狭窄或闭塞的急性脑梗死患者共118例为病例组，其中男性69例，女性49例，平均年龄(66.13±9.68)岁；另收集性别、年龄相匹配的健康体检者50名为对照组，其中男性27名，女性23名，平均年龄(64.42±8.73)岁。纳入标准:(1)符合中国急性缺血性脑卒中诊疗指南中的脑梗死诊断标准[6]；(2)经CTA证实单侧颈内动脉或大脑中动脉重度狭窄(狭窄率70%～99%)或闭塞；(3)处于脑梗死急性期，且病程≤3天；(4)常规药物治疗，未行血流再灌注治疗；(5)入院24 h内完善空腹血检查。排除标准：(1)存在可能影响血清ALP水平的疾病(肝肾、骨骼、内分泌、血液系统等疾病)；(2)由其他原因(感染性、免疫性、高凝状态、血液病等)所致的急性脑梗死；(3)相关临床资料不完整者。该研究经过西南医科大学附属医院伦理委员会批准，取得所有受试者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 病史采集 收集所有受试者的病史资料：包括性别、年龄、高血压、糖尿病、心脏病史(包括冠心病史及心律失常)、吸烟史、饮酒史及肝肾系统、骨骼系统和血液系统疾病史。

1.2.2 生化指标测定 采集所有受试者空腹>8 h的静脉血，测定血清碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐(CRE)、尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等指标。

1.2.3 影像学检查 所有受试者均进行头颅MRI扫描，确诊为新发脑梗死。完善头颈CTA，以rLMC来评价侧枝循环。rLMC (20分)是基于对软脑膜动脉和豆纹动脉的分级(0分:未见；1分:较对侧少； 2分:等于或多于对侧相应区域)，评估的区域包括6个Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS)区域( M1-6)及大脑前动脉区域和基底节区及外侧裂软脑膜动脉评分为 0、2、4。并通过rLMC评分将侧支循环建立情况分为：不良侧枝(0～10分)、中等侧枝(11～16分)、良好侧枝(17～20分)[7]。

1.2.4 神经功能缺损程度和预后评价 量表评定由一位经专业培训后的神经内科医师独立完成。(1)入院时应用美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)中文版进行患者的神经功能缺损程度的评价。(2)发病90 d后以电话或门诊形式随访，并行mRS评分以评估病例组神经功能恢复情况；据mRS得分将病例组分为预后良好组(mRS评分≤2分)，预后不良组(mRS评分>2分)。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料和ALP水平的比较

病例组与对照组在性别、年龄、糖尿病史、吸烟病史、饮酒病史、ALT、AST、CRE、BUN、TG、TC、LDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)。病例组高血压病比率和ALP水平高于对照组，HDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 脑梗死患者不同侧枝循环血清ALP水平比较

单因素方差分析发现，不同侧枝循环血清ALP水平随rLMC评分的增高而降低，差异有统计学意义(P<0.05)。进一步组内比较，不良侧枝与中等侧枝、良好侧枝组间差异以及中等侧枝与良好侧枝组间差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 病例组与对照组一般资料及血清ALP指标的比较

表2 不同侧枝循环组一般资料及血清ALP水平比较

2.3 脑梗死患者不同预后组ALP水平比较

预后良好组与预后不良组间行独立样本t检验，结果显示预后良好组ALP水平(86.58±17.02)U/L低于预后不良组(97.31±20.00)U/L，差异有统计学意义(t=-3.088，P<0.05)。

2.4 血清ALP与各因素的相关性比较

Spearman相关分析结果显示，血清ALP水平与脑梗死后90 d mRS评分呈正相关(r=0.191，P=0.038)，与脑梗死后侧枝循环评分呈负相关(r=-0.294，P=0.01)。Pearson相关分析结果显示，血清ALP水平与NIHSS评分的相关性无统计学意义(r=0.157，P=0.09)。见表3。

表3 ALP与各指标相关性分析

2.5 脑梗死发生的影响因素的二分类Logistic回归分析

以是否发生脑梗死为因变量，一般临床资料为自变量，采用单因素分析后，将有意义的变量(P<0.1)进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，ALP(OR=1.045，95%CI:1.022～1.069)和高血压病(OR=6.741，95%CI:2.756～16.487)为脑梗死发生的独立危险因素。HDL-C (OR=0.257，95%CI:0.099～0.665)为独立保护因素。见表4。

表4 Logistic 回归模型分析临床资料与急性脑梗死发生的关系

2.6 血清ALP水平对脑梗死发生的预测价值

ROC曲线评价ALP对脑梗死发生的价值判断为曲线下面积为0.724(95%CI：0.634～0.813，P<0.05)，根据ROC曲线坐标，不同ALP值对ACI诊断的灵敏度和特异度，计算约登指数，确定最佳界值，当ALP取80.4 U/L时，约登指数达最大(0.389)，此时预测灵敏度为72.9%，特异度为66.0%。见图1。

3 讨论

ALP作为一种广泛存在于真核生物体内的膜结合金属酶，目前主要用于骨骼系统、肝胆系统等疾病的诊断与鉴别。近年来，ALP被认为是一种重要的血管钙化调节剂，与多种动脉粥样硬化性疾病有关，因而受到广泛的关注。

本研究通过对病例组与对照组一般资料及血清ALP水平比较发现，病例组ALP值和高血压病比率均高于对照组，HDL-C值低于对照组。高血压病、低HDL-C水平是公认的脑梗死危险因素[8]，而ALP对脑梗死发生的影响尚不明确，可能存在多种机制。目前广泛接受的观点是ALP通过参与血管钙化而作用于脑血管，促进其动脉粥样硬化的形成，最终导致脑梗死的发生[9]。血管钙化类似于原位骨形成过程，ALP通过影响成骨过程而发挥作用[10]，同时，ALP还可能通过阻断钙化抑制剂[10-11]或调节细胞凋亡途径[12]，加速血管钙化的发生。除参与血管钙化外，ALP还通过其他途径导致脑梗死的发生。Sata等[13]研究发现造骨细胞(其细胞活性由骨型ALP评价)通过调节骨髓中造血干细胞的产生，而使促动脉重塑的平滑肌细胞的生成增加，最终在动脉粥样硬化及维持血管稳态中起着重要作用。因此，血清ALP水平升高可能与血管稳态失衡有关。此外，多项研究[14-15]表明，ALP水平与C反应蛋白密切相关，ALP或许通过炎症反应干预动脉粥样硬化过程而影响的脑梗死的发生。

最新研究[5]显示，血清ALP水平是冠心病的预后不良的影响因素，ALP水平的升高与冠脉侧枝循环不足有关。本研究以Menon等[7]提出基于软脑膜动脉和豆纹动脉的分级的rLMC系统评价病例组侧枝循环，发现rLMC得分较高者，ALP水平相对较低，二者呈负相关。无论冠脉或脑血管侧枝循环，其形成均有赖于内皮和血管的完整性。当血清ALP水平升高时其促血管钙化的作用越强，对血管壁的损害就越严重，严重干扰侧枝循环的建立。因此，血清ALP在一定程度上可反应脑梗死患者侧枝循环建立情况。对不同预后组进行分析发现，预后不良组ALP水平高于预后良好组，ALP水平与90 d mRS评分呈正相关，ALP水平越高，mRS评分越高，预后越差。这可能与ALP作为一种血管钙化剂调节剂[9]、急性时相反应物[13-14]以及营养不良和代谢综合征的重要体现三者的共同作用有关。Kim等[16]研究发现高水平ALP与首发脑梗死患者90 d预后不良有关，是急性脑梗死长期功能恢复不良的独立预测因素。同时，Zong[3]等对肾功能完好的中国人群进行1年的随访，也发现血清ALP是脑卒中患者不良功能预后的独立预测因子，二者再次印证了本研究结果。

为探讨血清ALP水平与脑梗死患者神经功能缺损关系，本研究将ALP水平与入院NIHSS评分做相关性分析，结果显示，血清ALP与入院NIHSS评分的相关性无统计学意义，与周霞等[9]研究结果不同，这可能与选取的研究对象的差异及样本含量较少有关。此外，多因素Logistic回归分析发现，血清ALP和高血压病为脑梗死发生的独立危险因素，HDL-C为独立保护因素。高血压及HDL-C与脑梗死的关系已在多项研究得以证实，而血清ALP与脑梗死发生鲜有研究。为进一步研究ALP水平对脑梗死发生的预测价值，本研究使用ROC分析，结果显示，曲线下面积为0.724，当ALP取80.4 U/L时，约登指数达最大值，此时预测灵敏度为72.9%，特异度为66.0%。目前临床上对血清ALP缺乏重视，但血清ALP水平较高者其发生脑梗死的风险可能相对较大、脑梗死后侧枝循环及预后相对较差，故ALP值对脑梗死测评有一定的意义，值得关注。

综上所述，血清ALP水平与脑梗死的发生、90 d mRS评分正相关，与侧枝循环评分呈负相关，ALP水平是颅内大血管重度狭窄或闭塞的脑梗死发生的独立危险因素，临床有可能通过ALP水平来评估脑梗死，或通过降低其水平来改善脑梗死预后。