纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸治疗急性酒精中毒的Meta分析

(皖南医学院弋矶山医院急诊科，安徽 芜湖 241001)

急性乙醇中毒(Acute Alcoholic Intoxication，AAI)是急诊科常见病，是指短时间内摄入过量的酒精(乙醇)或酒类饮料，引起机体的异常功能状态，严重者可迅速导致死亡[1]。重度酒精中毒患者可出现昏迷、微循环灌注不足(血压下降、脉搏细弱)、代谢紊乱(酸中毒、低血钾、低血糖)、重要脏器(心、肝、肾、肺等)急性功能不全等表现。因此，短时间内恢复患者意识、解除中毒症状至关重要。纳洛酮是用于治疗急性酒精中毒的常用药物，天冬氨酸和鸟氨酸在调节脑和神经的代谢功能及保护肝脏功能方面发挥重要作用[2]。近年来，临床上出现许多关于纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸治疗急性酒精中毒的临床随机对照实验(RCT)，在检索中外各数据库后，发现尚没有纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸治疗AAI的相关系统评价，因此，本研究通过收集纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸治疗急性酒精中毒的RCT并进行Meta分析，以系统评价其疗效，并提供相关循证医学证据。

1 资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究类型 采用随机对照试验(RCT)，无论是否采用分配隐藏或盲法。文献语种限中、英文。

1.1.2研究对象 入选标准 ：①有明确过量饮酒史；②呼吸、呕吐物中有乙醇气味；③出现酒精中毒的临床表现：共济失调、意识障碍等；④排除合并心、肝、肾等重要脏器功能障碍、药物、化学中毒、外伤及其他中枢神经疾病等原因引起的意识障碍。

1.1.3干预措施 观察组为使用西医常规+纳洛酮+门冬氨酸鸟氨酸注射液治疗，对照组使用西医常规+纳洛酮治疗，两组除上述治疗外，均不合并使用其他类型解酒药物，两组其他西医常规支持治疗措施基本一致。

1.1.4结局指标 ①临床疗效性指标有效率；②药物治疗后意识障碍转意识清醒的时间；③共济失调、意识障碍等中毒症状的消失时间；④治疗后不良反应发生率。

1.2排除标准 ①同一样本数据多次重复发表研究；②采用其他评价指标，数据不完整、数据有误的文献，联系原文作者也不能获得有效数据者；③基线不可比或未说明基线可比的文献，设计方法不准确、可靠性低的文献； ④个案报道及综述类文章；⑤原始文献试验设计无对照和统计方法。

1.3检索策略 计算机检索知网、万方、维普等中文数据库；检索PubMed、Embase和the CochraneLibrary等外文数据库，检索年限为建库时间至2018年12月12日；中文检索词包括：急性酒精中毒、急性乙醇中毒、纳洛酮、门冬氨酸鸟氨酸、RCT等，分别组合并作为主题词和关键词进行检索。英文检索词包括：Alcoholism、alcoholic intoxication、Naloxone、L-ornithine-L-aspartate、randomized controlled trial、RCT等分别组合做主题词和自由词进行检索。同时手工检索专业学术会议文献及其他可能相关研究资料。

1.4文献筛选、资料提取与质量评价 由两名研究员独立完成文献的检索、筛选、纳入并提取相关研究资料，按照Cochrane 5.3版推荐的文献评价标准和Jadad量表评价纳入文献的质量，研究员意见不一致处则商讨决定。

1.5统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件处理数据。二分类变量用OR或RR值表示其效应量，连续性变量 WMD或SMD表示其效应量，以95%置信区间(95%CI)表示各效应尺度，通过χ2检验和I2确定其异质性，当P≥0.10且I2≤50%时，可表明各研究之间没有异质性，采取固定效应模型；当P<0.1或I2>50%时，表示存在统计学异质性，则对异质性的来源进行分析、处理以减小异质性，若异质性仍较大，则采用随机效应模型进行Meta分析，用漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索结果 按照检索标准分别由两名评价员进行检索筛选，获得相关研究文献184篇，经过层层筛选后，最终保留12个RCT[3-14]，共1124例患者。其中纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸治疗组共562例，纳洛酮治疗组562例，文献检索及筛选流程图见图1。

图1 文献检索及筛选流程图

2.2纳入研究的一般情况与方法学质量评价

2.2.1纳入研究的一般情况 12个研究均为中文文献，11篇文献[3，5-14]提到了总有效率。9个研究[3-4，6，8-10，12-14]提到患者意识清醒时间，8个研究[3，6，8-10，12-14]提到了症状消失时间，3个研究[3-4，13]提到了不良反应发生率。纳入研究的一般情况(作者、发表年份、两组人数、干预措施、用法用量、结局指标)见表1。

表1 纳入文献的一般资料

注：纳代表纳洛酮；门代表门冬氨酸鸟氨酸；iv为静脉注射；ivgtt为静脉滴注；①代表有效率；②代表清醒时间；③代表症状消失时间；④代表不良反应。以上各组除上述治疗外，均进行了补液、利尿、维持电解质平衡等常规治疗

2.2.2方法学质量评价 除吴争晓的研究外11篇研究均提到随机分组，7个研究[3，5，6，8，11，13，14]说明了具体分组方法(随机数)，其中1个为伪随机[6]，其余4个具体方法不详；12篇文献均未提及分配隐藏，所有研究均采用单盲，所有纳入文献数据完整，研究病例均完成试验疗程，未报告退出及失访。两组患者在临床资料方面(年龄、性别构成比、饮酒量等)具有可比性(P>0.05)。所采用的12个研究结局指标存在一定的变异，但相似性、整体依从性尚可，组间基线可比(P>0.05)，所有纳入研究的质量均评为B级，见表2。Cochrane评分见图2。

表2 纳入研究的方法质量评价

注： ITT-意向性治疗原则; Jadad 量表为独立评价临床试验方法质量的工具

图2 Cochrane评分标准评价纳入研究质量

3 Meta分析结果

3.1总有效率 共11篇文章描述了总有效率(显效+有效)，纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸组和纳洛酮组各512例，各研究间异质性检验结果(I2=0%，P=0.99)提示异质性为零，因此采取固定效应模型进行Meta分析。结果显示，纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸组总有效率更高，差异有统计学意义(RR=1.22，95%CI：1.16～1.28，P<0.001)，见图3。

图3 两组总有效率Meta分析森林图

3.2清醒时间

3.2.1清醒时间(分期) 进行明确分期(兴奋期、共济失调期、昏迷期)的有2个RCT[3，13]，两组各81例，兴奋期研究间存在一定异质性(I2=75%，P=0.04)，共济失调期及共济失调期无异质性[(I2=0%，P=0.99)，(I2=0%，P=0.97)]，总体上异质性较大(I2=64%，P=0.02)，采取随机效应模型进行Meta分析，结果提示，实验组和对照组差异有统计学意义(MD=-2.41，95%CI：-3.43～-1.40 ，P<0.001)，说明纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸组在各期清醒时间均更短，但兴奋期两组比较差异无统计学意义(MD=-1.61，95%CI：-3.33～-0.11 ，P=0.07)，见图4。

图4 两组(分期)清醒时间比较森林图

3.2.2未进行分期 未进行具体分期的有7个研究[3，13]，两组各315例，各研究间异质性较大(I2=99%，P<0.01)，发现谭拥军和郭仁光的研究影响较大，剔除后无异质性(I2=0%，P=0.63)，故采用随机效应模型，结果提示，两组差异具有统计学意义(MD=-3.62，95%CI：-5.04～-2.20 ，P<0.001)，说明纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸组清醒时间更短，见图5。

图5 两组(未具体分期)清醒时间比较森林图

3.3症状消失时间

3.3.1症状消失时间(分期) 有两个研究[3，13]描述了不同分期(兴奋期、共济失调期、昏迷期)的清醒时间对比，兴奋期、共济失调期和昏迷期的研究间均无异质性[(I2=0%，P=0.45)，(I2=0%，P=0.95)，(I2=0%，P=0.56)]，且昏迷期随机效应模型合并后结果无统计学意义(MD=-1.05，95%CI：-2.26～-0.15，P=0.09)，总体上异质性较大(I2=54%，P=0.06)，采取随机效应模型进行Meta分析，结果提示，实验组和对照组间差异有统计学意义(MD=-1.27，95%CI：-1.75～-0.78 ，P<0.01)，说明观察组患者的中毒症状消失时间较对照组缩短，但在昏迷期差异无统计学意义，见图6。

图6 两组(分期)症状消失时间比较森林图

3.3.2症状消失时间(未分期) 未进行具体分期的有6个研究[6，8-10，12，14]，两组各265例，各研究间异质性较大(I2=87%，P<0.01)，发现谭拥军的研究影响较大，剔除后异质性较小(I2=38%，P=0.17)，采用随机效应模型，结果提示组间差异有统计学意义(MD=-6.84，95%CI：-7.80～-5.87 ，P<0.01)，见图7。

图7 两组(未具体分期)症状消失时间比较森林图

3.4不良反应发生率 提到不良反应发生率的共3篇文献[3-4，13]，两组各131例，各研究间存在异质性(I2=52%，P=0.13)，采用随机效应模型，结果提示差异无统计学意义(RR=0.35，95%CI：0.10～1.28 ，P=0.11)，见图8。

图8 两组不良反应发生率比较森林图

3.5发表偏倚及敏感性分析 识别发表偏倚常采用绘制漏斗图进行检验，合并有效率时用漏斗图检验发表偏倚，发现漏斗图有缺损，这提示在有效率指标上存在发表偏移，一些阴性结果的文献可能未发表，见图9。观察指标清醒时间、症状消失时间及不良反应发生率上由于纳入研究较少，故未对其进行漏斗图检验，在更换不同的效应模型进行合并时，结果相对稳定，提示结果相对可靠。

图9 有效率偏倚检验漏斗图

4 讨论

在世界范围内，酒精是第二种最常用的精神药物，也是早期死亡和残疾的第三大危险因素。鉴于其对个人、家庭、经济和社会的影响，其有害使用成为一个世界公共卫生问题[15]。急性乙醇中毒(AAI)临床表现多样，其具体临床表现与摄入的乙醇量和患者对乙醇的耐受性有关。已经有研究表明其中毒反应与遗传有很大关系[16]。进入人体的酒精，约10%经过肺脏和肾脏排泄，约90%在肝脏内经过三种不同含量的肝酶途径代谢[17]，其中乙醇脱氢酶发挥主要作用，含量最高(约90%)[18]，乙醇在各种酶作用下先转化为乙醛，进而转化为乙酸，最终分解为水和二氧化碳并经肾、肺排出，体内蓄积的乙醇不仅可诱导氧化应激造成严重肝脏损伤[19]，还可刺激下丘脑调节中枢，释放多种细胞因子，并最终抑制大脑中枢神经、延髓血管运动和呼吸中枢，导致患者出现意识障碍、呼吸循环麻痹而死亡[20]。门冬氨酸鸟氨酸是L-天门冬氨酸和L-鸟氨酸的合成物，进入人体后会迅速分解为门冬氨酸和鸟氨酸，两者能够直接参与肝脏细胞的代谢，促进三羧酸循环过程，增强肝细胞的能量供给，在保护肝细胞、增强肝脏排毒功能及抗氧化应激方面发挥重要作用[21]，主要被用于治疗急慢性肝病和肝性脑病的治疗[22]，近年来已经有许多学者尝试将其联合纳洛酮用于急性酒精中毒的解救，其作用机制可能和N-甲基-D门冬氨酸(NMDA)受体有关[23]，但具体机制尚不完全明确。

本研究通过Meta分析系统评价了纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸治疗急性酒精中毒的疗效，发现纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸比单用纳洛酮在总有效率、清醒时间和症状消失时间上更有优势，但在兴奋期的清醒时间、昏迷期的症状消失时间和两组不良反应发生率上，差异无统计学意义。由于其异质性较大，结论尚不完全可靠。虽然总体上得出结论：纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸治疗急性酒精中毒要优于纳洛酮，但此研究仍存在局限性：①纳入研究均为国内研究，未对灰色文献进行检索，可能存在发表偏倚。②纳入文献质量较低，部分研究具体随机方法不明，分配隐匿、具体盲法及失访退出情况未详细说明，可能存在选择性偏倚。③本文纳入的12篇RCT仍相对较少，暂无多中心、大样本的RCT，可能导致Meta分析检验效能不足，故代表性不强，限制了系统评价结果的推广。

综上所述，纳洛酮联合门冬氨酸鸟氨酸在治疗急性酒精中毒上相比单用纳洛酮更有优势，在有效率、清醒时间和症状消失时间上疗效更好。但本系统评价因纳入研究的质量欠佳和数量有限，其系统评价结论的强度可能会受到影响，因此，仍需大样本、多中心、设计更严格的随机对照试验加以验证，其结论仅供参考。