不同放疗方式对直肠癌术后患者发生放射性肠炎的影响

钱水，杨艳，史建国，杨福俊，黄钰东，鞠向柏，蒋凤娥

直肠癌做为常见的恶性肿瘤，手术加放疗为其治疗的主要方案[1-3]。由于直肠癌行根治术等术式的影响，其正常解剖结构发生改变，容易出现各种合并症。放射性肠炎是直肠癌患者术后常见的一种并发症，既往也有研究提示肠道微生态也参与了炎症性肠病的发生发展[4]。VMAT与 IMRT是目前常用的两种直肠癌术后放射治疗技术，本研究分析两种放疗技术对于放射性肠炎的影响，并探讨放射性肠炎中肠道微生态的变化，以期找到更好的放疗方式。

1 资料与方法

1.1 研究对象

以2018年6月至2018年12月山东省威海市市立医院肿瘤科收治的60例直肠癌患者(男性44例，女性16例)为研究对象。术后采用随机数据表法分为VMAT组与 IMRT组，分别采用WAT或IMRT方式进行放疗。两组年龄、性别、TNM分期、肿瘤距肛缘距离、分化程度等一般资料比较均无统计学差异(P均>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①年龄18～80岁；②Ⅱ-Ⅲ期直肠癌经腹切除术后行盆腔放疗，③KSP≥70分。④本研究获我院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①病变合并膀胱瘘、直肠阴道瘘等严重其他肛肠病变患者；②直肠癌终末期(无法行放疗、手术等)；③KPS 小于 70 分，预计生存期小于 6 个月；④具有严重肝肾功能障碍、血液系统疾病；患有免疫系统疾病；⑤1月内长期反复使用抗生素、抗真菌药物等；⑥未接受放疗或无法耐受放疗的受试者。

1.3 放疗方法

1.3.1 强化CT定位 术前1.5 h排空膀胱,后每0.5 h服用500 mL温开水及10 mL泛影葡胺,共1 000～1 500 mL，患者充盈膀胱后取仰卧位，采用16排螺旋CT 自L3上缘至坐骨结节下5 cm 行平扫和增强扫描(层厚5 mm)，后将图像传至工作站。

1.3.2 靶区、临近器官勾画 在工作站中勾画临床靶体积(CTV)，包括肿瘤病灶(直肠)及淋巴引流区域(直肠系膜区及骶前区)，包括肿瘤侵犯外3 cm 区域。 计划靶区(PTV)以CTV呈轴心向外扩展1 cm，同时勾画双侧股骨头、全部膀胱、临近小肠等器官。

1.3.3 放疗剂量及方法 IMRT组行IMRT 放疗，剂量率500 MU/min，以入射角0°、72°、144°、216°及288°共5野行共面射野。VMAT组行VMAT 放疗，以2 个全弧照射， 照射范围为50°至180°或180°至310°，剂量率0～600 MU/分钟。两组总治疗剂量50 Gy(2.0 Gy/次)，控制小肠接受50 Gy照射剂量<10%，膀胱接受剂量<50%，双侧股骨头<5%。

1.4 观察指标

进行放疗后患者接受临床观察30 d，收集放射性肠炎发生情况及分级、记录出现放射性肠炎的时间。对两组出现放射性肠炎的患者第1天(相关治疗开始前)进行粪便菌群检测，未出现放射性肠炎患者于第30天清晨取大便进行便菌群检测。

用PCR荧光定量法检测经预处理后的新鲜中段粪便中粪肠球菌、乳酸杆菌、大肠杆菌、双歧杆菌的数量[结果以log10(细菌拷贝数)表示]。

根据中华人民共和国卫生部颁发的《放射性肠炎诊断标准》[5]进行分级判定。Ⅰ级：大便次数增多或大便习惯改变，无需用药/直肠不适，无需止痛治疗；Ⅱ级：腹泻，需要抗副交感神经药/黏液分泌增多，无需卫生垫/直肠或腹部疼痛，需止痛药；Ⅲ级：腹泻，需肠胃外支持/重度黏液或血性分泌物增多，需卫生垫/腹部膨胀平片示肠管扩张；Ⅳ级：急性或亚急性肠梗阻，瘘或穿孔；胃肠道出血需输血；腹痛或里急后重，需置管减压，或肠扭转。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组放射性肠炎发生率与发病中位时间比较

IMRT组放射性肠炎发生率为36.667%(11/30)，VMAT组为33.333%(10/30)，两组发生率比较无显著差异(2=2.972，P=0.092)。VMAT组中位发病时间和四分位数为16 d (95%CI：14.482～17.518)；IMRT组中位发病时间为12 d (95%CI：10.997～13.003)。两组进行非参数检验，VMAT组发病时间晚于IMRT组，差异有统计学意义(Z=-2.23，P=0.026)。

2.2 两组肠道损伤分级比较

两组肠道损伤严重程度比较无统计学差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组肠道损伤程度比较 (%)

注：两组比较，Z=-1.532，P=0.097

2.3 两组粪便标本细菌定量检测结果比较

VMAT组双歧杆菌定量结果明显高于IMRT组，粪肠球菌明显低于IMRT组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组粪便中细菌定量检测结果

3 讨论

人体肠道中大量的微生物构成了人体肠道的生物屏障[6]。微生物菌丛可以诱发机体肠道的先天性和获得性免疫能力，合力保护宿主并维持肠道动态平衡[7]。由正常肠道菌群及其复杂特征产生的多微生物生态环境具有微生物密度高，多样性高，细菌间广泛相互作用的特点[8]，肠道微生物与免疫系统相互作用，参与调节小肠对辐射的反应[9]。当放射线和化疗药物等外部条件较强时，肠道菌群的成分和浓度会发生变化，肠道微生态平衡将被破坏，容易诱发肠道或全身炎症反应[10-12]。

放疗的剂量已被证明是诱发放射性肠炎的重要因素[13-14]，近年来多项研究表明IMRT技术能大大提高靶区剂量分布的同时可以降低放疗剂量，能更好地保护正常组织[15]。VMAT是目前研究比较多的放疗方案，原理是一种可以连续动态调整机架速度、剂量率、射野形状的旋转IMRT[16]，其优点是虽然和IMRT技术使用的剂量相同，但其能够减少MU，减少照射时间， 可以减少致癌风险和提高照射区域的效应[17]。

本研究为进一步研究哪种放疗对于机体的影响更小，比较了IMRT与VMAT两种调强放疗技术。通过对放射性肠炎及肠道菌群改变的影响的研究发现，两种方法在放射性肠炎的发生率、临床症状严重程度方面无显著性差异。原因推测IMRT与VMAT两种调强放疗技术都可以引起放射性肠炎的发生及肠道菌群的改变，辐射诱发菌群失调的原因可能在于以下两个方面，其一为电离辐射直接杀死了敏感性高的细菌，敏感性的细菌存活并繁殖旺盛，其二可能为辐射损伤了肠黏膜上皮及附属结构，导致肠道结构损坏，微生物生存环境改变，菌群间的平衡被打破[18-19]。

本研究表明肠炎损伤程度越高，粪便中乳酸杆菌等有益菌的数量越低，说明放射性肠炎越重菌群失调越严重[20]。进一步研究发现VMAT组放射性肠炎开始出现的时间较IMRT组晚， VMAT组患者粪便双歧杆菌定量结果明显高于IMRT组，粪肠球菌明显低于IMRT组，这些提示VMAT组引起的放射性肠炎患者的肠道菌群失调情况低于IMRT组。进一步推测，可能VMAT治疗方式对于直肠癌术后患者的肠道菌群影响更小，有益菌存活更多，有害菌更少，这对于减少肠道菌群失调、减轻肠道损伤具有重要作用[20]。