胸腺肽辅助恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者的临床效果

吴健，禤建宁，沈文蓉

近年来，慢性乙型肝炎的发病率明显的上升，部分地区的流行病学报道，慢性乙型肝炎的发病率可超过485/1万人左右[1]。在合并有相关高危因素的群体中，慢性乙型肝炎的发病率可进一步的上升[2]。临床上慢性乙型肝炎的发生能够导致患者终末期多脏器功能衰竭的发生。抗病毒治疗能够在慢性乙型肝炎的整体性治疗过程中发挥作用，恩替卡韦能够通过抑制乙型肝炎病毒的扩增，降低病毒DNA的复制风险，进而改善慢性乙型肝炎患者的临床结局[3]。但长期的临床随访观察发现，单纯恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎后患者的乙型肝炎表面抗原的转阴率仍然较低，治疗后的转氨酶损伤标志物的下降仍然较为局限[4]。胸腺肽能够通过辅助改善患者的T淋巴细胞功能，提高机体的免疫能力，进而增强机体对于病毒的清除效果[5]。为了揭示胸腺肽联合恩替卡韦辅助治疗慢性乙型肝炎的临床效果，本次研究选取2016年2月至2017年12月在我院治疗的慢性乙型肝炎患者140例，探讨了二者联合治疗的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年2月至2017年12月在我院治疗的慢性乙型肝炎患者140例。纳入标准：①诊断符合中华医学会制定的标准[6]；②血清HBV DNA>1×105拷贝/mL，ALT为正常值2倍以上；③HBeAg阳性；④临床资料保存完整。排除标准：①合并其他病毒性肝炎；②有恶性肿瘤、肝硬化、酒精性肝病、自身免疫性疾病、内分泌疾病、中枢神经系统疾病等。根据选取的治疗方案不同分为观察组(69例)和对照组(71例)，两组一般资料比较见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法

对照组患者给予恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司，H20052237)，0.5 mg，口服，每日1次；观察组患者在恩替卡韦口服治疗的基础上，联合胸腺法新(成都地奥九泓制药厂，H20020545)，1.6 mg，每周2次，皮下注射。两组患者均连续治疗48周。

1.3 检查方法

采用一次性静脉血采集器采集肘部静脉血5 mL，自然放置后取上清液体进行ALT、AST检测。采用杭州精密仪器公司生产的BIOSYS-2008全自动生化检测仪器进行检测，配套试剂盒购自北京博奥森生物公司；采用贝克曼库尔特公司UniCel DxI 800免疫发光仪器进行HBsAg、HBeAg的检测，配套试剂盒购自北京九强生物公司；采用流式细胞法进行T淋巴细胞亚群的检测，配套仪器FACS calibur流式细胞仪购自美国BD公司，threg试剂盒购自南京博奥公司；采用RT-PCR法进行HBV DNA的检测，配套仪器购自tiktak公司。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组治疗前后ALT、AST及HBV DNA水平比较

两组治疗后ALT、AST及HBV DNA水平较治疗前降低(P<0.05)；观察组治疗后ALT、AST及HBV DNA明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后ALT、AST及HBV DNA水平比较

注：*与治疗前比较，P<0.05

2.2 两组HBsAg阴转、HBeAg阴转和HBeAg/HBeAb转换率比较

两组HBsAg阴转率比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组HBeAg阴转率和HBeAg/HBeAb转换率明显高于对照组(P<0.05)，见表3。

2.3 两组治疗前后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比较

观察组和对照组治疗后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平较治疗前显著改善(P<0.05)；观察组治疗后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+明显高于对照组(P<0.05)，见表4。

表3 两组HBsAg阴转、HBeAg阴转和HBeAg/HBeAb转换率比较 [n(%)]

表4 两组治疗前后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比较

注：*与治疗前比较P<0.05

2.4 两组不良反应发生率比较

3 讨论

血液传播、医源性传播、母婴阻断的失败，均能够促进慢性乙型肝炎的发生，在自身免疫力下降或者T淋巴细胞功能不足的人群中，慢性乙型肝炎的发病率可进一步的上升[7]。临床上慢性乙型肝炎的发生，不仅能够导致肝功能衰竭或者肝癌的发生，同时还能够增加肝性脑病或者其他脏器失代偿的风险。恩替卡韦等抗病毒药物，已经在临床上获得了较为可定的疗效，其能够通过抑制乙型肝炎病毒核酸结构的复制，降低核酸或者脱氧核酸的合成速度，进而抑制乙型肝炎病毒的感染程度[8]。但部分单中心的临床分析研究发现，采用恩替卡韦抗病毒治疗后，慢性乙型肝炎患者的病情控制满意率仍然不足35%，其治疗后患者的HBsAg阴转或者HBeAg阴转率仍然不足45%[9]。而本次研究通过对于慢性乙型肝炎患者不同治疗方案的研究，能够为临床上慢性乙型肝炎患者的诊疗提供现实方面的参考。

胸腺肽是免疫调节剂，其能够通过诱导T淋巴细胞的分化程度，提高T淋巴细胞分化成熟为CD4+T或者CD8+T淋巴细胞的能力，进而改善患者的细胞免疫功能[10-11]。基础方面的研究表明，胸腺肽能够增强抗原提呈细胞的活性，增强其诱导的自然杀伤性T淋巴细胞的吞噬能力。胸腺肽与抗病毒药物联合使用，能够在增强其抗乙型肝炎病毒效果的同时，避免免疫能力下降诱导的乙型肝炎病毒的再次扩增[12-13]。部分研究者探讨了胸腺肽联合恩替卡韦联合治疗慢性乙型肝炎的临床效果，认为二者的联合治疗能够显著提高其对于肝功能的保护效果，提高HBsAg阴转率[14-15]，但对于联合治疗后的T淋巴细胞的亚群分析不足。

本次研究发现，胸腺肽联合恩替卡韦治疗后，慢性乙型肝炎患者的肝功能损伤指标明显的下降，其下降程度明显高于对照组，提示胸腺肽联合治疗能够进一步保护患者的肝功能，这主要由于胸腺肽的联合能够提高乙型肝炎病毒的清除率，降低乙型肝炎病毒的负载量，进而避免过度的乙型肝炎病毒复制导致的肝脏上皮细胞的损伤[16-17]。HBV DNA是评估乙型肝炎病毒复制速度的指标，治疗后的观察组患者的HBV DNA明显低于对照组，提示胸腺肽联合恩替卡韦能够进一步抑制乙型肝炎病毒核酸结构的复制，分析其具体的原因，主要由于胸腺肽的下列几个方面的药理作用有关[18-20]：①胸腺肽中含有的α、γ等多种激素，能够增强T淋巴细胞的成熟，增加免疫因子的释放速度，稳定机体的免疫耐受能力，进而提高乙型肝炎病毒的清除效果；②胸腺肽能够增强B细胞或者浆细胞的抗体应答能力，进而进一步提高机体的免疫功能，抑制HBV DNA的合成。詹剑锋等[21]研究者也发现，胸腺肽联合恩替卡韦治疗后，慢性乙型肝炎患者的HBV DNA可平均下降40%以上，在胸腺肽联合治疗时机较早的患者中，HBV DNA治疗后的下降程度更高。HBeAg阴转率和HBeAg/HBeAb转换率是评估抗病毒治疗效果的重要指标，治疗后的观察组患者，其HBeAg阴转率和HBeAg/HBeAb转换率明显高于对照组，提示恩替卡韦联合胸腺肽治疗后可以进一步促进病毒感染性指标的转阴，这主要由于胸腺肽能够阻断乙型肝炎核心抗原糖蛋白的结合，进而抑制了核心抗原的合成和扩增。CD4+、CD8+和CD4+/CD8+T淋巴细胞是评估患者细胞免疫的指标，治疗后的观察组患者，其CD4+、CD8+和CD4+/CD8+均明显的上升，高于对照组，提示胸腺肽对于患者T淋巴细胞功能的改善作用。最后本次研究发现，胸腺肽联合治疗后，患者的不良反应的发生率并无明显的上升，提示了胸腺肽治疗的临床安全性。

综上所述，胸腺肽联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎，其能够进一步保护肝功能、抑制病毒复制、提高HBeAg阴转率和HBeAg/HBeAb转换率，同时临床安全性较为可靠。