初诊双表达弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及预后分析

223300南京医科大学附属淮安第一医院血液科，江苏淮安

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一组最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，占江苏省所有淋巴瘤患者的43%[1]。DLBCL异质性较大，不同的病理学类型及近年来出现的不同分子学分型对患者生物学行为、疗效及预后影响较大。近年来，因利妥昔单抗的引入，DLBCL治疗的有效率显著提高，5年总生存达60%～70%[2]，但仍有近30%的患者复发难治，这部分患者即使更换二线方案有效率仍然不高。IPI以及R-IPI在预后预测方面仍存在局限性，随着对疾病分子水平发病机制的认识不断深入，越来越多的分子学亚组被确认，比如，MYC基因重排合并Bcl2及/或Bcl6基因重排的“双/三打击”淋巴瘤因预后不良在2016年NCCN分类中被定义为高级别淋巴瘤。这部分患者常规R-CHOP方案预后不佳，建议强化方案，如R-DA-EPOCH方案或者R-CVAD A/B方案化疗[3]。除此之外，有研究显示同时合并MYC蛋白及Bcl2和/或Bcl6蛋白表达的“双表达”淋巴瘤预后亦不佳。但目前“双表达”与DLBCL患者的预后关系及对临床治疗指导意义尚不明确。本研究回顾性分析了我院就诊的83例初诊DLBCL患者，判断影响该疾病的预后因素及疗效，分析“双表达”对患者生存的影响。

资料与方法

2014年1月-2018年12月收治经组织学及免疫组化确诊的初诊DLBCL患者36例，免疫组化MYC表达到超过40%及Bcl2或者Bcl6表达超过50%的患者定义为双表达淋巴瘤(DEL)，未达到此标准的患者为非双表达淋巴瘤(non-DEL)。根据Hans标准分为生发中心B细胞亚型(GCB like)与活化B细胞亚型(ABC like)，排除其他淋巴瘤转化的DLBCL；胃肠DLBCL采取Lugano分期，其他患者采用Ann Arbor分期。所有患者随访至2019年1月，其中包括死亡或者失访患者。

治疗方法：所有患者均采取常规CHOP方案[环磷酰胺(CTX)750 mg/m2，d1；盐酸表柔比星(EPI)60 mg/m2，第1天；长春新碱(VCR)1.4 mg/m2(最大2 mg)，d1；泼尼松60 mg/m2，d1～5，21 d/周期)]化疗或者免疫化疗(利妥昔单克隆抗体375 mg/m2，d0，其余用药同常规化疗方案)。所有患者至少接受3个疗程以上化疗，中位疗程数5个(3～8个)。治疗后疗效达完全缓解(CR)及部分缓解(PR)定义为治疗有效。

统计学方法：采用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计数资料[n(%)]表示，采用χ2检验，不同因素对生存的影响应用Kaplan-Meier生存(单因素)分析及COX回归(多因素)分析。

结 果

患者临床特征：36例患者随访1～15个月，男22例，女14例，平均年龄58.83岁，其中≥60岁16例(44.4%)，＜60岁20例(55.5%)。随访共死亡8例，DEL患者Ⅲ～Ⅳ期比例及较高危IPI评分患者比例为亦高于non-DEL患者(分别为69.2%vs47.8%及46.2%vs21.7%)，差异无统计学意义(P＞0.05)。46.2%DEL患者为ABC亚型，显著低于non-DEL患者，差异有统计学意义(P＜0.05)。25例(69.4%)患者以一线含利妥昔单抗的免疫化疗治疗，11例(30.6%)患者以普通CHOP方案化疗除外细胞来源外，其他临床体征及治疗两组之间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

DEL及非DEL患者疗效比较：除外不能准确判断疗效的4例外，DEL及非DEL患者化疗达PR以上分别为8例(61.5%)及15例(78.9%)，非DEL患者化疗有效率高于DEL患者，但差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

DEL患者5年总生存与non-DEL患者比较：DEL及non-DEL患者5年总生存分别为13例及23例，DEL生存中位数为18个月，non-DEL患者未达观察终点，non-DEL患者5年总生存显著优于DEL患者，差异有统计学意义(F=4.340，P＜0.05)，non-DEL患者 5年 PFS优于DEL患者，差异无统计学意义(F=2.326，P＞0.05)，见图1，图2。

讨 论

病理诊断的DLBCL经染色体或者FISH检测确定存在MYC合并Bcl2和/或Bcl6基因重排的诊断为高级别B细胞淋巴瘤，MYC合并Bcl2或者Bcl6基因重排称为双打击淋巴瘤(DHL)，MYC、Bcl2、Bcl6 3个基因均重排称为三打击淋巴瘤(THL)，80%左右DHL/THL患者同时合并MYC、Bcl2和/或Bcl6蛋白表达水平增高[4-5]。经免疫组化确定MYC表达超过40%及Bcl2或者Bcl6表达超过50%的患者定义为DEL。尽管大部分DHL/THL患者合并均为DEL，但反之，大部分DEL患者却未检测到上述基因重排。定位于8q24的MYC基因重排(包括基因易位、扩增、突变)导致MYC蛋白高表达可显著促进淋巴瘤细胞增殖及抑制P53介导的细胞凋亡，位于18q21的Bcl2基因及3q27的Bcl6基因均与肿瘤细胞凋亡受阻密切相关。这些基因及蛋白表达异常可能与淋巴瘤疗效不佳、容易进展复发相关。

表1 两组临床资料比较(n)

表2 DEL及非DEL患者化疗疗效比较(n)

图1 DEL及non-DEL患者OS曲线

图2 DEL及non-DEL患者PFS曲线

DEL患者通常与较高的临床分期、高的增殖指数、中高危-高危的IPI评分、多结外病灶累及相关。本中心的数据显示DEL患者Ⅲ～Ⅳ期患者比例及较高危IPI评分患者比例亦高于non-DEL患者，差异无统计学意义(P＞0.05)，可能与病例数偏少相关。DEL患者生发中心起源比例高于non-DEL患者，与既往文献研究不相符，DEL患者多为ABC细胞起源，而80%～90%的DHL/THL患者则为GCB细胞起源[6-8]，因FISH资料完善，我们DEL患者中未分出DHL/THL患者，GCB起源比例较高可能与此相关。总体而言，除外细胞起源外，其他临床特征包括治疗方案(是否含利妥昔单抗的免疫化疗方案)在DEL及non-DEL两组之间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

DHL/THL的高级别淋巴瘤患者预后不佳，有研究显示强化方案可逆转MYC重排阳性DLBCL的不良预后[9]，目前建议强化方案化疗后即考虑自体造血干细胞移植巩固。虽然DEL患者的预后也不佳，但目前对治疗的指导意义尚不明确。Hu等报道MYC及Bcl2双表达的初诊GCB及ABC型DLBCL具有相同的分子学特征，OS及PFS均显著差于非双表达患者。本研究数据显示DEL的患者OS显著差于非DEL患者，但PFS并未显示出显著差异，治疗有效率与non-DEL患者亦无显著差异，故目前治疗上一线方案仍建议R-CHOP方案，但对于疗效不佳患者，可考虑“R-化疗-X”策略。近年来，临床出现了一批新药，对不同的分子靶标有靶向抑制作用，有望改善伴有特定分子标记的患者疗效。有研究显示新型免疫调节药物来那度胺可靶向NF-κB、Ikaros等转录因子从而抑制MYC基因表达，对DEL及DHL患者显示良好疗效[10]，可考虑为MYC+DLBCL的一线方案。来那度胺联合R-CHOP21方案用于治疗112例初诊DLBCL患者，平均年龄69岁，88%患者为Ⅲ～Ⅳ患者，平均随诊5.1年，5年PFS及OS分别为63.5%及75.4%，仅4例患者发生4～5级晚期毒性，治疗相关第二肿瘤发生率较低，其他毒性反应轻微[11]。

综上所述，DEL-DLBCL一线R-CHOP方案治疗有效，但总体预后较差，对疗效不佳或者复发/难治的患者可考虑含新药如来那度胺的方案一线治疗或者挽救治疗。