咖啡酸片联合重组人粒细胞集落刺激因子对宫颈癌化疗后重度骨髓抑制的疗效分析

王静, 刘忠杰, 康文艳, 宋永祯, 渠媛

宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤,世界卫生组织数据显示每年新增病例53万,约25万女性因宫颈癌死亡,发展中国家占80%,中国每年新增病例约14万,死亡约3.7万[1]。研究表明,宫颈癌5年生存率Ⅰ期81.6%,Ⅱ期61.3%,Ⅲ期36.7%,Ⅳ期12.1%,目前对于宫颈癌患者,化疗是主要治疗方法[2]。骨髓抑制是常见的化疗后毒性反应,临床症状主要表现为白细胞减少[3]。近年来,重组人粒细胞集落刺激因子用于粒细胞减少的治疗,可有效促进恢复骨髓的造血功能,但由于其价格过高,会产生肌肉发热、酸痛、乏力等副作用,降低了患者的依从性,因此单纯应用对缓解骨髓抑制的效果不理想[4]。有研究开始探索将重组人粒细胞集落刺激因子联合其他药物提高治疗效果。咖啡酸片可用于外科手术中预防出血及加速止血,可用于多种原因引起的血小板减少症及白细胞减少症[5]。目前二者联合用于宫颈癌化疗后重度骨髓抑制的研究较少,因此本文分析了咖啡酸片联合重组人粒细胞集落刺激因子对宫颈癌化疗后重度骨髓抑制的疗效,为宫颈癌化疗后重度骨髓抑制的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择哈励逊国际和平医院2012年1月至2017年12月收治的79例经化疗的宫颈癌患者,根据随机数字表将患者分为观察组(35例)及对照组(34例),对照组患者年龄为31～58(47.9±5.6)岁,体质量指数(BMI)为21～24(22.9±1.1)kg/m2;观察组患者年龄为33～59(48.5±5.8)岁,BMI为20～23(22.7±1.6)kg/m2。纳入标准:①患者的预计生存期超过3个月;②临床分期均为Ⅱb期。排除标准:①入组前4周接受过放疗;②同时期接受其他药物试验者;③有意识障碍的脑转移者;④化疗中使用了其他升白药物;⑤伴再生障碍性贫血等血液疾病及肝肾功能障碍者;⑥哺乳期或怀孕期者及其他恶性肿瘤者。两组患者的年龄、BMI等一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。本研究所有患者知情同意,且经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 所有患者化疗方法相同,均给予紫杉醇(扬子江药业集团有限公司,国药准字H20058719)135～175 mg/m2静滴,3 h滴注完毕,d1;顺铂(齐鲁制药有限公司,国药准字A20070002)50～70 mg/m2静滴,d1。3周为1个化疗周期,均治疗2个周期。均在化疗前后给予护肝、护胃、止吐等相关处理。

两组均在化疗前1天、化疗后第5、10、14、20天时行血常规复查。根据2010年美国国家综合癌症网络(NCCN)髓系生长因子治疗指南,在第一个化疗周期和以后的所有化疗周期中应用重组人粒细胞集落刺激因子对于发热性中性粒细胞减少症发生风险≤20%,结合对亚洲黄种人群的研究,本研究选择化疗后24 h给药。对照组化疗后24 h开始皮下注射300 μg重组人粒细胞集落刺激因子(齐鲁制药有限公司,国药准字S19990049,规格:150 μg:0.9 ml),300 μg/次,1次/d;观察组在对照组基础上,化疗前1天口服咖啡酸片(德州德药制药有限公司,国药准字H37020537,规格:0.1 g)0.3 mg/次,3次/d,在白细胞计数恢复至正常时(白细胞计数≥10×109/L)停用。

1.3 观察指标 对比两组化疗前1天、化疗后第5、10、14、20天时的白细胞和粒细胞计数情况;对比两组重度骨髓抑制的发生率及持续时间;对比两组重组人粒细胞集落刺激因子使用量及药物使用费用;对比两组治疗期间的不良反应。重度抑制标准(WHO):患者化疗后出现Ⅲ级及以上的骨髓抑制,外周血中白细胞计数≤1.9×109/L,血红蛋白≤79 g/L,中性粒细胞计数≤0.9×109/L,血小板≤49×109/L等判定为重度骨髓移植。

2 结果

2.1 化疗前后白细胞和粒细胞的计数情况 化疗前1天、化疗后第5天,两组的白细胞和粒细胞计数的对比差异无统计学意义(P>0.05);化疗后第10、14、20天,观察组的白细胞和粒细胞计数均高于对照组(均P<0.05),详见表1、表2。

表1 观察组与对照组化疗前后白细胞计数情况

组别化疗前1天化疗后第5天化疗后第10天化疗后第14天化疗后第20天 观察组(n=35)5.8±0.97.0±1.22.7±0.65.0±1.05.3±1.2 对照组(n=34)5.7±1.06.8±1.31.8±0.73.6±0.54.3±0.9 t值0.4370.6646.9997.3863.907 P值0.6630.509<0.001<0.001<0.001

表2 观察组与对照组化疗前后粒细胞的计数情况

组别化疗前1天化疗后第5天化疗后第10天化疗后第14天化疗后第20天 观察组(n=35)4.8±0.75.3±1.22.8±1.64.2±1.44.8±1.0 对照组(n=34)4.5±1.15.2±1.42.1±1.03.1±0.84.1±1.1 t值1.3560.3182.1723.9912.767 P值0.1800.7510.033<0.0010.007

2.2 重度骨髓抑制的发生率及持续时间 观察组重度骨髓抑制发生率及持续时间均明显低于对照组(P<0.05),详见表3。

表3 观察组与对照组重度骨髓抑制发生比例及持续时间

组别重度骨髓抑制发生率重度骨髓抑制持续时间(d) (x±s) 观察组(n=35)17.1%(6/35)3.6±0.6 对照组(n=34)41.2%(14/34)6.2±1.1 χ2/t值4.840-12.139 P值0.0280.001

2.3 重组人粒细胞集落刺激因子使用量及药物使用费用 观察组的重组人粒细胞集落刺激因子使用量及药物使用费用均低于对照组(P<0.05),见表4。

表4 观察组与对照组重组人粒细胞集落刺激因子使用量及药物使用费用

组别重组人粒细胞集落刺激因子使用量(mg)药物使用费用(元) 观察组(n=35)2.7±0.44 620.5±334.9 对照组(n=34)6.7±1.38 715.4±629.6 t值-17.169-33.588 P值<0.001<0.001

2.4 治疗期间的不良反应对比 观察组与对照组的不良反应对比差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 观察组与对照组治疗期间的不良反应对比

组别肌肉骨关节疼痛(n)局部反应(n)发热(n)总发生率(%) 观察组(n=35)31114.3 对照组(n=34)20211.8χ2值0.100P值0.756

3 讨论

骨髓抑制是最常见的化疗毒副反应,化疗后白细胞减少多开始于停药后1周,停药后14～20 d达到最低点,维持2～3 d后缓慢回升,至第21～28天恢复正常,因此多数化疗在3～4周进行1次[6]，骨髓抑制严重时,患者白细胞下降过快,若不能及时回升,会导致化疗不能足量、如期进行,从而影响化疗效果[7],因此有效预防、治疗骨髓抑制是保证化疗顺利进行的关键[8]。重组人粒细胞集落刺激因子是常见的骨髓抑制治疗药物,常用于各种原因导致的骨髓抑制,可显著减轻化疗后白细胞的抑制程度,缩短化疗后粒细胞减少的恢复时间,保证化疗及时、足量完成[9]。其使用方法主要有3种:①中小剂量与化疗同时进行,研究发现与化疗同时应用会增加骨髓抑制的程度[10];②化疗后24～48 h内预防性应用,研究发现此时给药能降低骨髓抑制的发生率和程度,同时不影响血红蛋白和血小板水平,从而减少感染的发生[11];③化疗发生骨髓抑制后对症治疗,但是效果不显著[12]。因此多推荐化疗后24～48 h应用。本研究在化疗后24 h应用此药仍出现了肌肉骨关节疼痛、发热等不良反应,且存在用药量大、价格较贵,需要皮下注射,用药不方便等缺点[13],因此,临床上又出现了各种升白药物,其中咖啡酸片属于酚酸类化合物,具有降糖、降血压、抗炎、抗菌、抗氧化、抗病毒等多种药理作用,毒性较低,可与重组人粒细胞集落刺激因子联合应用[14]。

结果表明,化疗前1天、化疗后第5天,两组的白细胞和粒细胞计数对比无统计学意义,化疗后第10、14、20天,观察组的白细胞和粒细胞计数均明显高于对照组,说明咖啡酸片联合重组人粒细胞集落刺激因子治疗效果优于单独应用重组人粒细胞集落刺激因子,可弥补化疗后血象回落快的缺点,为下一周期化疗做好准备。由于咖啡酸片与重组人粒细胞集落刺激因子具有协同应用效应,咖啡酸片包含茵陈、小蓟、孛麻等成分,具有提高患者凝血因子、收缩增固微血管、升高血小板及血细胞的作用[15],而重组人粒细胞集落刺激因子可与靶细胞的细胞膜受体相结合,作用于粒系造血干细胞,促进粒系干细胞的增殖、分化与成熟,具有升白作用,二者通过不同作用靶点作用于患者,从而提高升白效果[16]。观察组重度骨髓抑制发生率及持续时间均明显低于对照组,表明二者联合可降低宫颈癌患者化疗后的重度骨髓抑制情况,主要是由于咖啡酸片可刺激患者巨核细胞的成熟,增加巨核细胞数量,生成血小板,从而减少细胞毒性药物损伤骨髓的造血功能,加快骨髓抑制的恢复[17]。观察组的重组人粒细胞集落刺激因子使用量及药物使用费用均明显低于对照组,主要是由于应用咖啡酸片减少了重组人粒细胞集落刺激因子的用量,而重组人粒细胞集落刺激因子的费用较高,减少其用量可显著降低患者的治疗费用,减轻患者经济负担。两组的不良反应对比无统计学意义,表明加用咖啡酸片未增加患者的不良反应,主要是由于咖啡酸片持续作用时间较长,用量较少,可维持患者外周血白细胞水平,因此在降低重组人粒细胞集落刺激因子用量的同时,咖啡酸片用量并未显著增加,二者联用未增加患者的不良反应[18]。

综上所述,咖啡酸片联合重组人粒细胞集落刺激因子治疗宫颈癌化疗后白细胞和粒细胞减少的重度骨髓抑制安全有效,且可减轻患者经济负担。