外周血内凝血指标与神经胶质瘤病情及预后的相关性分析

徐笑, 张寅, 胡大玲, 贾俊丽, 吴志生, 唐恬, 郭金凤, 蒋雪峰, 苏东明

神经胶质瘤是神经系统最为常见的恶性肿瘤之一,具有浸润性生长、迅速增殖及凋亡抑制等生物学特性,发病率及死亡率呈逐年上升的趋势,预后较差[1-2],因而寻找出能够对神经胶质瘤的病情及预后进行预测的指标,具有重要的临床意义。机体的凝血过程较为复杂,各种凝血因子、血小板及其功能、血管内皮细胞的完整性及功能等均参与其中,共涉及纤维溶解、抗凝血及凝血三个方面[3],既往临床恶性肿瘤的发生发展过程中均伴随着不同程度的纤溶机制及凝血状态[4-5],本研究主要考察外周血内凝血指标与神经胶质瘤患者病情及预后的相关性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2017年12月在南京医科大学第一附属医院诊治的神经胶质瘤患者110例,其中男性59例,女性51例,年龄32～63岁,平均年龄(48.30±15.34)岁。根据世界卫生组织(world health organization,WHO)关于神经胶质瘤的分级标准,可将其分为四个等级,分别是Ⅰ级(毛细胞性星形胶质细胞瘤)25例、Ⅱ级(弥漫性星形胶质细胞瘤)25例、Ⅲ级(间变性星形胶质细胞瘤)30例和Ⅳ级(胶质母细胞瘤)30例。另外选取同期在我院健康体检中心进行体检的健康者50名作为对照组,其中男性26例,女性24例,年龄34～59岁,平均年龄(48.23±15.33)岁。纳入标准:① 经组织病理学确诊为神经胶质瘤;②年龄>18岁;③ 患者及家属知情并同意。排除标准:① 近3个月内无动脉、静脉血栓形成;② 自身免疫系统疾病患者;③ 合并其他恶性肿瘤患者;④ 糖尿病及其他内分泌系统疾病;⑤ 严重肝肾疾病患者;⑥ 慢性阻塞性肺疾病;⑦ 长期应用抗凝或止血类药物;⑧ 感染性疾病患者;⑨ 电解质紊乱患者。研究经本院医学伦理委员会批准通过。

1.2 研究方法 晨起抽取患者的空腹静脉血液3 ml加入至装有枸橼酸钠的抗凝管内,混合均匀后离心,取血浆,测定各组患者活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)及D-二聚体(D-Dimer,D-D)的水平,试剂盒均购于南京建成生物工程研究所,应用Sysmex AC-500全自动免疫分析仪,操作严格按照试剂盒说明书进行。神经胶质瘤预后不良的评估标准:血管栓塞及血栓形成。

2 结果

2.1 一般临床资料比较 各组患者在性别、年龄及身高体重指数上相比,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 各组患者的一般临床资料比较

组别男/女n年龄(x±s)BMI(kg/m2)(x±s) 对照组(n=50)26/2448.23±15.3323.41±3.24 WHOⅠ级(n=25)14/1148.34±16.1623.23±2.97 WHOⅡ级(n=25)12/1348.10±15.5323.13±3.03 WHOⅢ级(n=30)16/1448.35±14.6523.35±2.69 WHOⅣ级(n=30)17/1348.42±15.4823.17±2.54 F值2.0411.8861.945 P值0.0820.3150.461

2.2 外周血内凝血指标水平的比较 与对照组相比,WHO Ⅰ级的FIB、D-D升高,APTT降低,WHO Ⅱ级、Ⅲ级及Ⅳ级的FIB、D-D升高,APTT和PT降低(P<0.05);与WHO Ⅰ级相比,WHO Ⅲ级的PT降低,WHO Ⅳ级的FIB、D-D升高,APTT和PT降低，差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 各组患者外周血内凝血指标水平的比较

组 别FIB(g/L)D-D(mg/L)APTT(s)PT(s) 对照组(n=50)2.51±0.130.17±0.0526.64±1.0311.42±0.84 WHOⅠ级(n=25)2.62±0.210.21±0.0826.01±1.3511.26±1.14 WHOⅡ级(n=25)2.64±0.340.24±0.1225.91±1.6410.76±1.07 WHOⅢ级(n=30)2.65±0.460.25±0.0725.94±1.2210.61±1.01 WHOⅣ级(n=30)2.73±0.150.27±0.0925.85±1.8910.60±0.83 t1值2.6633.1142.1161.025 P1值0.0410.0320.0420.237 t2值3.2872.9952.9972.663 P2值0.0360.0310.0360.045 t3值2.2243.6683.1563.815 P3值0.0420.0460.0340.037 t4值3.6694.8992.8873.864 P4值0.0310.0160.0290.042 t5值2.6613.0413.6652.889 P5值0.0300.0280.0330.039

注:t1～t4,P1～P4为各组与对照组的对比结果,t5P5表示WHO Ⅳ级与WHO Ⅰ级组的比较结果。FIB—纤维蛋白原,D-D—D-二聚体,APTT—活化部分凝血活酶时间,PT—凝血酶原时间

2.3 神经胶质瘤患者血浆内凝血指标的水平与WHO分级的相关性分析 血浆内FIB和D-D的水平与WHO分级呈正相关(P<0.05);APTT的水平与WHO分级呈负相关(P<0.05),见表3。

表3 神经胶质瘤患者血浆内凝血指标的水平与WHO分级的相关性分析

注:FIB—纤维蛋白原,D-D—D-二聚体,APTT—活化部分凝血活酶时间,PT—凝血酶原时间2.4 神经胶质瘤患者血浆内凝血指标对其预后不良的多因素分析 多因素回归分析结果显示,血浆内FIB、D-D及APTT的水平是神经胶质瘤患者预后不良的影响因素，(P<0.05),见表4。

表4 神经胶质瘤患者血浆内凝血指标对其预后不良的多因素分析

项目OR95% CIP值 FIB1.370.92～1.720.003 D-D1.471.33～1.640.001 APTT1.241.01～1.530.023 PT0.690.58～0.890.065

注:FIB—纤维蛋白原,D-D—D-二聚体,APTT—活化部分凝血活酶时间,PT—凝血酶原时间

3 讨论

神经胶质瘤为临床较为常见的脑部恶性肿瘤,发病机制至今尚未明确,即使采用积极的治疗措施,也易复发,预后不良[6-8]。神经胶质瘤好发于顶叶、颞叶和额叶等部位,临床主要表现为癫痫、恶心、呕吐、头痛及视力模糊等,病程可从几周发展到几个月,甚至是几年。临床上根据胶质瘤细胞的来源不同,主要可分为4种,分别是混合性胶质瘤、室管膜瘤、少突交织细胞瘤及星形胶质细胞瘤。根据WHO中枢神经系统肿瘤分类方法,临床将神经胶质瘤分为四级,WHO Ⅰ级的恶性程度较低,好发于8～13岁,可行手术全切进行治疗,术后生存率可达94%;WHO Ⅱ级为弥漫性星形胶质细胞瘤,呈浸润性生长,好发于31～40岁,术后复发率高于Ⅰ级;WHO Ⅲ级可表现为明显的血管增生及细胞核异型性,并易转化为Ⅳ级[9-10];WHO Ⅳ级为胶质母细胞瘤,也可称之为多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM),是最具侵袭性的胶质瘤,好发于45～60岁,临床主要表现为核分裂、核异型、瘤细胞大。

正常生理状态下,机体的凝血与抗凝血系统保持着动态平衡,纤溶、抗凝血及凝血系统不论哪个方面出现异常,均可能影响机体的凝血功能,当纤溶及抗凝系统增强、凝血系统减弱时,患者可出现出血、弥散性血管内凝血(diffuse intravascular coagulation,DIC)等症状,甚至是死亡;而当纤溶及抗凝血系统减弱、凝血系统增强时,患者可表现为血栓、栓塞等症状[11-12]。在恶性肿瘤患者机体内常出现凝血-纤溶系统功能异常,机体正常的凝血通路主要是由外源性通路和内源性通路共同组成的,凝血酶原时间主要可反映机体外源性凝血系统的功能,是指血样中加入适量的钙以及过量的组织凝血酶,其血浆凝固的时间。APTT主要可反映机体内源性凝血系统的功能,本研究结果显示,与对照组相比,WHO Ⅰ级的PT和APTT显著降低,WHO Ⅰ级与Ⅱ级的PT和APTT相比,差异无统计学意义(P>0.05),而WHO Ⅲ、Ⅳ级的PT均显著低于WHO Ⅰ级。

纤维蛋白原是由肝脏合成的一种糖蛋白,又可称为凝血因子Ⅰ,其主要是通过凝血酶的催化作用转变为纤维蛋白,从而发挥凝血的作用,是机体血液内含量最高的凝血蛋白质。研究显示纤维蛋白原主要通过以下两种途径发挥凝血作用,① FIB在凝血酶的作用下,内部的分子结构发生转变,形成纤维蛋白多聚体;② FIB能够与血小板膜糖蛋白结合,导致血小板产生一定的聚集反应,诱发血栓形成[13]。D-D为机体内继发性的纤溶亢进的标志物之一,其水平能够反映机体内纤维蛋白的溶解能力,王玉婷等[14]研究发现恶性实体肿瘤患者血液长期处于高凝状态,FIB和D-D的水平显著高于健康人群。本研究结果证实,随着神经胶质瘤WHO分级的提高,患者血浆内FIB和D-D的水平呈上升的趋势,此外通过应用Pearson相关性分析及Logistic多因素分析,发现血浆内FIB、D-D及APTT的水平与神经胶质瘤患者的病情进展及预后不良均具有显著相关性,与既往研究相符[15-16]。

综上所述,外周血内血浆FIB、D-D及APTT的水平与神经胶质瘤患者的病情及预后具有一定的相关性,临床应密切关注。