重组人血管内皮抑素的持续静脉泵入联合化疗在晚期肺鳞癌中的疗效分析

许潇月, 武渊, 刘德林, 陈羽中, 沈波

国家癌症中心研究数据表明,随着我国癌症的发病率及死亡率的攀升,其已成为居民死亡的重要原因之一[1]。癌症治疗的新趋势是靶向与控制,近年来,包括抗血管生成药物在内的靶向治疗发展迅速,重组人血管内皮抑素作为泛靶点类抗血管新生药物内皮抑素,不仅可以抑制肿瘤新血管生成,还可使肿瘤内部扭曲异常的血管正常化,从而有效抑制肿瘤扩散、延长带瘤生存时间且改善肿瘤患者的生存质量[2]。此外,重组人血管内皮抑素给药方式的优化不仅可以提高患者治疗的依从性,增强给药安全性,而且能够持续抑制肿瘤血管生成,最大程度地发挥药物疗效[3]。我国肺癌的发病率和死亡率高居癌症首位[1],非小细胞肺癌约占肺癌的80%,其主要包括腺癌和鳞癌,其中鳞癌约占肺癌的30%[4]。肺癌最新治疗指南[5]指出,晚期肺鳞癌患者的标准治疗方案是除培美曲塞以外的其他含铂双药联合化疗,在治疗窗内加用重组人血管内皮抑素,可在不增加不良反应的情况下显著提高疗效[6]。此外,多项研究表明重组人血管内皮抑素的靶向治疗联合免疫治疗、放疗、其他靶向治疗均可达到协同对抗肿瘤的功效[7-9]。目前重组人血管内皮抑素的给药方式多为静脉滴注,且对其疗效尚无统一的评价标准。本研究应用重组人血管内皮抑素均为持续静脉泵入给药,联合含铂双药化疗一线治疗晚期肺鳞癌患者,并对其临床疗效、预后以及安全性进行分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2012年1月至2016年12月我院肿瘤内科接受一线应用重组人血管内皮抑素持续静脉泵入联合含铂双药化疗治疗的晚期肺鳞癌患者。纳入标准:① 病理诊断为肺鳞癌;② 临床分期为Ⅲ期或Ⅳ期;③ 一线应用重组人血管内皮抑素持续静脉泵入联合标准的含铂双药方案化疗;④ 具有可评估疗效的影像学资料;⑤ 具有明确的疾病进展时间,未随访到进展时间的患者记录其失访时间。

筛选流程:这期间使用过重组人血管内皮抑素的肿瘤患者共544例,筛选出经影像学及病理结果确诊为肺癌的患者197例;剔除已手术切除肺部病灶的患者23例,剔除重组人血管内皮抑素使用次数≤2次和应用2次后未复查CT无法评估疗效的患者74例,剔除经腔内灌注给药的患者11例,剔除重组人血管内皮抑素联合除含铂双药化疗方案以外的其他治疗方案的患者8例,筛选出使用重组人血管内皮抑素联合含铂双药化疗方案治疗的肺癌患者81例;剔除二线及二线以上应用联合治疗方案的肺癌患者21例,剔除一线应用联合治疗方案的肺腺癌患者19例,最终纳入研究对象41例,其中男37例,女4例,年龄43～78岁,中位年龄63岁。

本组中应用重组人血管内皮抑素持续静脉泵入并在窗口期联合紫杉醇类药物加铂类化疗方案(联合TP方案组)29例,紫杉醇类药物包括紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇脂质体以及白蛋白结合型紫杉醇;应用联合吉西他滨加铂类化疗方案(联合GP方案组)12例,铂类药物包括顺铂、卡铂及奈达铂。两组患者基线资料差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 一线应用重组人血管内皮抑素联合不同化疗方案组患者的基线特征

项目例数联合GP方案组(n=12)联合TP方案组(n=29)χ2/Z值P值 性别-1.000 男371126 女413 年龄(岁)-0.165 >60271017 ≤6014212 淋巴结转移-1.000 有361125 无514 远处转移-0.734 有18612 无23617 肿瘤分化Z=-0.1920.847 高28820 中413 低936 临床分期χ2=0.6200.431 Ⅳ期20713 Ⅲ期21516

1.2 治疗方案

区别于传统的静脉滴注重组人血管内皮抑素,我院采用的是优化后的给药方式,具体为:以15 mg/m2的剂量静脉持续微量泵入7 d,同时在治疗窗口期(一般是开始泵入后的3～4 d)加用化疗药物。不同的化疗方案中药物的具体用法、用量为:吉西他滨1.25 g/m2,于第1、8天静脉滴注;紫杉醇135～175 mg/m2,于第1天静脉滴注;多西他赛75 mg/m2,于第1天静脉滴注;顺铂75 mg/m2,分为2～3 d静脉滴注;卡铂剂量按血药浓度-时间曲线下面积(area under the curve, AUC)5～6 mg/(ml·min)给药,于第1天静脉滴注。通常以21 d为1个治疗周期。每2个治疗周期接受1次影像学(CT)评估。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价标准 参照实体瘤疗效评价标准(RESIST_1.1)进行疗效评价。完全缓解(CR):所有靶病灶消失,全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至<10 mm。部分缓解(PR):靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%。疾病进展(PD):以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照,直径和相对增加至少20%(如果基线测量值最小就以基线值为参照);除此之外,必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm(出现1个或多个新病灶也视为PD)。疾病稳定(SD):靶病灶减小的程度未达到PR,增加的程度也未达到PD水平,介于两者之间,研究时可以直径之和的最小值作为参考。靶病灶:结节病灶长径≥1 cm、淋巴结短径≥1.5 cm。

客观缓解率(ORR):指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例,包括CR+PR的病例。疾病控制率(DCR):经治疗后获得缓解和病变稳定的病例数占可评价例数的百分比。包括CR+PR+SD。

1.3.2 预后生存分析 无进展生存期(PFS):记录一线治疗开始时间,随访直至影像学或由临床医生评估出现PD、死亡或失访的时间。随访起止时间为2012年1月1日至2019年3月1日。

1.3.3 安全性分析 药物不良反应采用世界卫生组织不良反应分级标准分为0～Ⅳ度[10]。持续静脉泵入重组人血管内皮抑素联合含铂双药化疗方案的不良反应主要表现为化疗药物的血液学毒副反应(白细胞减少、血小板减少、贫血等)和非血液学毒副反应(消化道反应、心脏毒性、乏力、皮疹、肝肾损害等)。而持续静脉泵入重组人血管内皮抑素的过程中,仅有很少部分人发生了不良反应,其中包括心脏毒性、消化道毒性及其他反应。

1.4 统计学方法

采用Graphpad 6.0及SPSS 18.0等统计学软件进行数据处理。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法或秩和检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,并用Log-rank检验比较生存差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

本组患者中部分缓解21例,疾病稳定11例,疾病进展9例,无人达到完全缓解;客观缓解率为51.22%(21/41),疾病控制率为78.05%(32/41)。联合GP方案组客观缓解率和疾病控制率与联合TP方案组比较差异均无统计学意义(均P>0.05,表2)。

表2 一线应用重组人血管内皮抑素联合不同化疗方案组患者的疗效比较

组别n疗效(例)CRPRSDPDORROCR 联合GP方案组12065150.00%(6/12)91.00%(11/12) 联合TP方案组290156851.72%(15/29)72.40%(21/29) P值1.0000.240

2.2 预后生存分析

本组患者中36例获得随访,5例失访,中位无进展生存期为5.4(1.3～21.0)个月。联合GP方案组与联合TP方案组的中位无进展生存期分别为6.4(1.5～21.0)、4.8(1.3～17.6)个月,利用Kaplan-Meier法绘制生存曲线图,Log-rank检验显示,联合GP方案组与联合TP方案组的无进展生存期差异无统计学意义(χ2=2.007,P>0.05,图1)。

图1 一线应用重组人血管内皮抑素联合不同化疗方案组患者的生存分析

2.3 安全性分析

在持续静脉泵入重组人血管内皮抑素的过程中,有3例患者曾发生轻度的心慌或胸闷,经适当休息后即可缓解;有2例患者泵入过程中曾出现恶心或呕吐;1例患者曾出现轻度腹泻,3例患者肝功能提示转氨酶轻-中度升高,中度升高患者暂停给药后即逐渐降至正常范围。此外,仅有1例患者在重组人血管内皮抑素持续静脉泵入过程中药物不慎外漏发生药物性皮炎(表3)。

表3 重组人血管内皮抑素泵入过程中不良反应发生情况

不良反应例数联合GP方案组(n=12)联合TP方案组(n=29) Ⅲ°以下Ⅲ°及以上Ⅲ°以下Ⅲ°及以上 心脏毒性 心慌/胸闷31020 消化道毒性 恶心/呕吐21010 腹泻/便秘10010 肝功能异常31020 其他反应 发热00000 皮肤损害10010

3 讨论

重组人血管内皮抑素作为一种泛靶点类对抗血管生成药物,具有广谱性、低毒性、不易产生耐药性等优点,与化疗药物联合应用疗效明确,可有效抑制肿瘤扩散、延长带瘤生存时间、改善肿瘤患者的生存质量[11-12]。最新肿瘤诊治指南[13]中指出，晚期非小细胞肺癌在排除EGFR敏感突变后,首选含铂的两药化疗方案联合血管内皮抑素、贝伐珠单抗(腺癌)或西妥昔单抗(鳞癌)作为一线治疗方案。在临床上,重组人血管内皮抑素通常与化疗药物联合应用,但目前对于其疗效尚无统一的评价标准。本研究结果显示,利用重组人血管内皮抑素持续静脉泵入联合含铂两药化疗方案治疗晚期肺鳞癌的客观有效率达51.22%,疾病控制率为78.05%,且中位无进展生存期为5.4(1.3～21.0)个月。肖云华等[14]的研究结果显示,重组人血管内皮抑素静脉滴注联合TP方案治疗非小细胞肺癌的客观有效率约为45.6%;而戴文鑫等[15]的研究结果显示,重组人血管内皮抑素静脉滴注联合NP(长春瑞滨联合铂类药物)方案治疗非小细胞肺癌的客观有效率约为39.5%。由此笔者认为,与传统静脉滴注相比,重组人血管内皮抑素静脉泵入给药联合化疗可以提升晚期肺鳞癌患者的客观有效率。

重组人血管内皮抑素的给药方式经历了由短程静脉滴注转变为长程持续微量泵入[16]。四川省肿瘤医院曾开展一项相关临床研究,结果显示,与静脉滴注给药方式相比,持续微量泵入重组人血管内皮抑素可降低药物的心脏毒副反应[17]。本研究结果显示,此种联合方案治疗显著获益的同时并未明显增加不良反应的发生率,但由于样本量偏低,不排除存在样本偏倚的可能。重组人血管内皮抑素持续静脉泵入给药方法的优势一方面在于通过持续小剂量泵入来维持稳定的血药浓度,避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大,持续抑制肿瘤的血管生成,从而提高疗效、改善患者的生存期和预后。由于患者不需要每天至医院给药,进一步提高了患者的依从性,改善了肿瘤患者的生存质量,给患者带来更大的获益。综上所述,我院对重组人血管内皮抑素采用持续静脉泵入的给药方式,相比传统的静脉滴注给药方式具有明显的优势。

近年来,肿瘤的免疫治疗大放异彩,有研究指出抗血管生成治疗联合免疫治疗可产生协同治疗效应[18-20]。重组人血管内皮抑素给药方式的优化使更多晚期肺癌患者获益的同时,仍有很多临床问题亟待解决,如寻求抗血管治疗与化放疗联合应用的最佳时间窗,探究与免疫治疗联合的具体策略以及如何更好地全面评价抗血管治疗的疗效等。随着抑制新生血管机制的深入研究,包括重组人血管内皮抑素在内的抗血管生成治疗或将在肿瘤治疗领域得到更为广泛的应用,并给肿瘤患者带来更多希望。