氧化锌洗剂处方及配制工艺改进后的稳定性考察

方水凉 邱杏桃 谢笑笑

氧化锌洗剂是《福建省医疗机构制剂规程》收载的品种，为混悬型洗剂，用于治疗无渗出液的急性、亚急性皮炎、湿疹等[1-2]。处方及配制工艺改进前的氧化锌洗剂，在配制过程中产生大量的气泡并且难以消退，影响分装装量的判定；颗粒分散不均匀，容易沉降结块，质地不细腻，涂展较困难，具有异物感和刺痛感，影响临床疗效。处方设计及配制工艺直接影响混悬型洗剂的物理稳定性，笔者通过对氧化锌洗剂的处方及配制工艺进行了改进前后的对比实验，目的是为了提高氧化锌洗剂的稳定性、制剂效率以及患者的用药依从性。现报告如下。

1 材料与方法

1.1 仪器

配液罐-1（型号PYG-300，长春中兴药械设备有限公司），配液罐-2（型号BXG，温州标新机械有限公司），胶体磨（型号JM-W120-2，温州七星乳品设备厂），光学显微镜（型号XSP-9CA，上海光学仪器厂），电子秤（型号BCS-S-SX，厦门佰伦斯科技有限公司）。

1.2 试药

氧化锌（批号20180601，上海京华化工有限公司），滑石粉（批号20180206，广西龙胜华美滑石开发有限公司），硫磺（批号20181002，福建三明天泰制药有限公司），液化酚（批号20190212-A，某三甲医院院内制剂），甘油（批号20181119，南昌白云药业有限公司），聚山梨酯-80（批号20180901，南京威尔化工有限公司），纯化水（批号20190212-B，某三甲医院院内制剂）。

1.3 改进前（2009年1月1日—2018年12月31日）制备方法

处方：氧化锌700 g；滑石粉1 500 g；硫磺500 g；液化酚100 mL；甘油1 000 mL；纯化水加至10 000 mL。依据《福建省医疗机构制剂规程》。工艺：检查原辅料符合规定后，取约5 000 mL的纯化水置于PYG-300配液罐-1内，加入约500 mL甘油，开启搅拌开关，搅拌转速为150转/min，搅拌10 min。将氧化锌、滑石粉、硫磺加入上述液体中，调整搅拌转速为300转/min，搅拌10 min，搅成均匀糊状。取液化酚、剩余甘油置于规格为10 000 mL的不锈钢配液桶中，搅匀，成细流加入上述液体中，边加边搅，搅拌转速为300转/min，搅拌10 min，关闭搅拌开关。待液面平稳后，添加纯化水至全量。开启搅拌开关，搅拌转速为300转/min，搅拌20 min，搅匀，关闭搅拌开关，即得。

1.4 改进后（2019年1月1日—3月31日)制备方法

处方：聚山梨酯-80 20 mL + 改进前处方。依据《福建省医疗机构制剂规程》第四批发布标准。 工艺：在改进前的配制工艺中“ 加入约500 mL甘油 ”后，加入20 mL聚山梨酯-80，接着按照改进前的配制工艺项下制备氧化锌洗剂，将制得的药液通过 JM-W120-2胶体磨，吸入管的流速为3 m/s，胶体磨磨齿间隙为20 μm，最高转速为3 000转/min，恒速运转，药液经过胶体磨磨细泵抽转移至 BXG 配液罐-2内，开启搅拌开关，搅拌转速为300转/min，搅拌20 min，搅匀，关闭搅拌开关，即得。

1.5 鉴别实验

取本品约1 g，加稀盐酸10 mL，加热并搅拌使氧化锌溶解，放冷，滤过，滤液加亚铁氰化钾试液，生成白色沉淀。

1.6 稳定性实验

取处方及配制工艺改进前后的氧化锌洗剂各三批，批号分别为：190212-1、190212-2、190212-3，每个批次的氧化锌洗剂随机抽取 10 瓶试样并做标识。

1.6.1 性状观察 将试样摇匀，观察其外观性状。详见表1。

1.6.2 微粒大小的测定 将试样摇匀，采用光学显微镜目测法测定微粒大小，描述不溶性微粒的大小使用平均粒径。详见表2。

1.6.3 沉降容积比的测定 将试样摇匀，测定沉降容积比。详见表3和图1。

1.6.4 重新分散实验 将试样摇匀，测定重新分散能力。详见表4。

1.6.5 含量测定 将试样摇匀，依据络合滴定法测定氧化锌含量。氧化锌洗剂含锌化物以氧化锌（ZnO）计，氧化锌含量应为标示量的90%～110%。详见表5。

1.7 统计学方法

使用SPSS 19.0统计分析软件，进行数据分析，通过t值来检验计量资料（），P＜0.05为差异显著，有统计学意义。

2 结果

2.1 性状观察

表1说明处方及配制工艺改进后的氧化锌洗剂的气泡较改进前的细腻并且大幅减少，久置后分层不明显，混悬较好。

2.2 微粒大小

表2说明处方及配制工艺改进后的氧化锌洗剂的微粒较改进前的细小均匀，两者微粒的平均粒径差异显著（P＜0.05）。

2.3 沉降容积比

表3通过对比静置24 h改进前后的氧化锌洗剂的F平均值，发现两者F平均值的数据差异显著（P＜0.05），即处方及配制工艺改进后的氧化锌洗剂的F平均值较改进前的大。F平均值越大，表示沉降物的高度越接近混悬剂的原始高度，氧化锌洗剂越稳定。图1说明处方及配制工艺改进后的氧化锌洗剂的沉降曲线较改进前的平稳且缓慢下降，区分明显，说明改进后的氧化锌洗剂的处方设计较改进前的优良。

2.4 重新分散能力

表4说明处方及配制工艺改进后的氧化锌洗剂的翻转次数较改进前的少，氧化锌洗剂更容易重新分散。

2.5 含量测定

表5说明处方及配制工艺改进后氧化锌洗剂中氧化锌的含量高于改进前，经t检验，得出三个批次氧化锌洗剂试样的t值分别为4.210、2.830、2.592，改进前后氧化锌含量有着显著差异（P＜0.05）。

表1 处方及配制工艺改进前后氧化锌洗剂性状的观察

表2 处方及配制工艺改进前后氧化锌洗剂微粒粒径对比（ ，μm）

表2 处方及配制工艺改进前后氧化锌洗剂微粒粒径对比（ ，μm）

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表3 处方及配制工艺改进前后氧化锌洗剂静置24 h F 平均值对比（ ）

表3 处方及配制工艺改进前后氧化锌洗剂静置24 h F 平均值对比（ ）

项目 微粒数 改进前（n=10） 改进后（n=10） t 值 P 值批号190212-1 20 0.541±0.049 0.650±0.048 5.038 0.001批号190212-2 20 0.537±0.043 0.645±0.043 5.590 0.014批号190212-3 20 0.539±0.032 0.657±0.041 7.204 0.009

表4 处方及配制工艺改进前后氧化锌洗剂重新分散能力的测定

表5 处方及配制工艺改进前后氧化锌洗剂中氧化锌含量对比（ ，%）

表5 处方及配制工艺改进前后氧化锌洗剂中氧化锌含量对比（ ，%）

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图1 处方及配制工艺改进前后氧化锌洗剂的沉降曲线

3 讨论

3.1 改进原理

硫磺为疏水性药物，粉末表面常附着空气形成一层稳定的气膜，与水振摇时不易润湿，因而漂浮或下沉于制品中。聚山梨酯-80为表面活性剂可降低固-液两相间的界面张力[3]和表面自由能，破坏固体微粒表面的气膜，使水分易于渗入，改善药物粒子表面的润湿性，有利于药物的分散。药物粒径越小，溶出效果越好，药物的生物利用度在一定程度上得到提升[4]。分散法是指将粗粉粉碎直至符合混悬微粒要求的分散度的制备方法，运用胶体磨粉碎技术，通过胶体磨超微粉碎设备实现[5]。在氧化锌洗剂的处方中加入聚山梨酯-80及在配制工艺中引入胶体磨分散法可提高氧化锌洗剂的稳定性和临床疗效。

3.2 制剂成份

亲水性药物氧化锌、滑石粉能被水润湿且不溶于水。氧化锌为白色至极微黄白色的无砂性细微粉末[6]，能吸水，难以分散均匀。滑石粉主要成份为硅酸镁，局部使用具有吸附、润滑和保护作用[7]。疏水性药物硫磺，表面张力大，搅拌时会产生大量气泡。甘油为增稠剂起助悬作用，因其吸水性强具有润肤作用。液化酚具有抑菌、杀菌和止痒作用。聚山梨酯-80不仅提供空间立体位阻，而且维持体系的稳定存在[8]，是典型的非离子型表面活性剂，可降低难溶性固体氧化锌、滑石粉与水之间的界面张力和表面自由能，使氧化锌、滑石粉被水润湿得到极大的改善。

3.3 注意事项

氧化锌洗剂如果药物颗粒过大，将影响临床疗效；如果药物颗粒太细，将出现结块现象[9]。当药物粒径低于临界点后，粒径越小，药物越不稳定。制备大量混悬剂，使用胶体磨、乳匀机等机械[10]，方便快捷。苯酚的作用与其体积分数密切相关，苯酚用于体表，体积分数不宜超过2%[11]，局部应用浓度过高可引起组织损伤甚至坏死。因此，在制剂配制过程中应高度重视苯酚投料的准确性。

3.4 胶体磨

3.4.1 缩小药物粒径和提高制剂稳定性 缩小药物粒径并控制在微米级以下，可提高药物在分散介质中的分散性和稳定性。胶体磨分散法中物料受到胶体磨的高频振动、高速旋涡、摩擦力、剪切力等物理作用，均匀颗粒粒度，减小颗粒半径，降低沉降速率，达到物料乳化、分散、粉碎和均质的效果[12]。制剂经过胶体磨作用，药物的粒子半径缩小而降低沉降速度，保留了较大沉降体积[13]，制剂的沉降容积比得以改善，制剂的稳定性得以提高。

3.4.2 防止小粒子向大粒子转化 微粒的集聚与其表面自由能有关[14]，小粒子的表面自由能较大粒子的大，在同一系统中难溶性药物的小粒子不断溶解，大粒子不断成长。难溶性药物经过胶体磨粉碎、均质作用，微粒粒度均匀，可防止小粒子向大粒子转化。

3.5 实验结论

在处方中加入聚山梨酯-80及在配制工艺中引入胶体磨分散法制备氧化锌洗剂的优点：操作简单，成品性状不改变，质量稳定；气泡细腻并且大幅减少，利于装量判定，便于分装；颗粒细小并且分散均匀，不易沉降结块，久置后分层不明显，混悬较好；剂量容易掌控，质地较细腻，流动较顺畅，涂展较容易，干燥较迅速，无刺痛感和异物感，患者用药依从性高；高产能，适于批量生产，值得推广。