小儿抗痫胶囊联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫伴智力低下疗效及血清瘦素、白细胞介素6和胰岛素样生长因子1的影响

孙秋玲 ，申兴田 ，董争清 ，郝雷

(1、开封市人民医院，河南 开封475000；2、内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特010000)

癫痫是小儿时期常见的一种神经系统综合征，患儿因神经系统发育不健全，表现出意识、感觉、情感等方面短暂异常，同时伴随智力低下，影响患儿学习和认知[1]。临床上治疗癫痫患儿以药物治疗为主，左乙拉西坦是一种具有全新抗癫痫机制的抗癫痫药物，单药治疗对患儿智力发育有一定促进作用，但易出现嗜睡、食欲减退、情绪不稳等不良反应[2]。许多研究结果表明，中西药结合治疗小儿癫痫疗效优于单西药治疗[3]。小儿抗痫胶囊是一种主要由胆南星、天麻、太子参等组成的中成药，主治小儿原发性癫痫，有豁痰息风、健脾理气功效[4]。本研究采用小儿抗痫胶囊联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫伴智力低下患儿，观察患儿癫痫发作情况，智商(Intelligence Quotient，IQ)变化，血清相关指标变化及不良反应发生情况，以期为治疗小儿癫痫伴智力低下患儿提供更加有效安全的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般临床资料 选取2015年12月-2017年7月在我院就诊的小儿癫痫伴智力低下96例作为研究对象，其中男49例，女47例；年龄3～12岁，平均年龄(7.51±2.64)岁，病程 5 d～4 年，平均病程(2.37±0.65)年。

1.2 入选标准 (1)符合《临床诊疗指南：癫痫病分册》和《中医儿科常见病诊疗指南》中关于小儿癫痫的诊断标准[5，6]；(2)0～12 岁儿童伴有智力低下；(3)均为原发性癫痫且每个月至少发病1次；(4)经医院伦理委员会批准；(5)家长知情并自愿签署同意书。

1.3 排除标准 (1)因遗传、中毒等其他原因造成智力低下；(2)有精神性疾病；(3)有严重心、肝、肾、消化等系统疾病；(4)持续发作癫痫和继发性癫痫患者；(5)对左乙拉西坦或小儿抗痫胶囊过敏者；(6)治疗前3个月服用过抗癫痫药物或治疗过程中服用其他抗癫痫药物；(7)不能配合治疗或后期随访。

1.4 药物 小儿抗痫胶囊 (规格：0.5 g/粒， 产品批号：20150520，厂家：天津宏仁堂药业有限公司)；左乙拉西坦(规格：0.25g/片，产品批号：20140821，厂家：UCB Pharma S.p.A)。

1.5 分组及治疗方法 按照随机数字表法将上述96例小儿癫痫伴智力低下患者分为对照组和观察组。对照组48例，其中男25例，女23例，年龄3～12 岁，平均年龄(7.69±2.71)岁，病程 5 d～4 年，平均病程(2.29±0.54)年；观察组 48例，其中男 24例，女24 例，年龄 3～12 岁，平均年龄(7.06±2.57)岁，病程5 d～4 年，平均病程(2.45±0.76)年。两组患者一般资料相比差异无统计学意义(P＞0.05)。对照组给予左乙拉西坦片治疗，口服初始剂量10 mg/kg，2次/d，根据患儿发病情况，每2周进行1次用药量调整，最大剂量30 mg/kg，2次/d。观察组在对照组基础上联合小儿抗痫胶囊治疗，直接口服或取出药粉冲服，5～8粒/次，3次/d。 两组均治疗3个月。

1.6 疗效评价标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[7]结合患儿癫痫发作频率和IQ值进行疗效评价。临床控制：患儿脑电图恢复正常，无癫痫发作，IQ值增加＞15分；显效：患儿脑电图明显好转，癫痫发作频率减少＞75%，11分≤IQ值增加≤15分；有效：患儿脑电图有好转，50%＜癫痫发作频率减少≤75%，5分≤IQ值增加≤10分；无效 ：患儿脑电图无好转，癫痫发作频率减少≤50%，IQ值增加＜5分或IQ值下降。

1.7 观察指标 (1)临床疗效：总有效率=(临床控制+显效+有效)/48×100%。(2)癫痫发作次数及持续时间：分别记录两组患儿治疗前后每个月癫痫发作次数，每次癫痫发作持续时间。(3)IQ评分：根据美国韦氏儿童智力量表第四版[8]，分别对两组患者治疗前后进行IQ评分，评分包括言语测试和操作测试两部分。(4)血清瘦素、白细胞介素6(Interleukin 6，IL-6)和胰岛素样生长因子1(Insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平：分别检测治疗前后两组患者血清瘦素、IL-6和IGF-1水平。采集患者治疗前后晨起空腹时静脉血2 mL，立刻离心收集血清，置-20℃冰箱保存。采用放射免疫分析法检测血清瘦素，酶联免疫吸附法检测血清IL-6，双抗体夹心ELISA法检测血清IGF-1，试剂盒均购于赛默飞世尔科技(中国)有限公司。

1.8 不良反应 观察治疗过程中患儿出现嗜睡、神经质、情绪不稳、食欲减退、头痛乏力等不良反应发生情况。

1.9 统计学方法 应用SPSS 22.0对数据进行统计分析，临床疗效、不良反应等计数资料，用百分数(%)表示，组间差异性用x2检验；计量资料用平均数±标准差()表示，组间或组内差异性用t检验，检验结果P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 观察组治疗后总有效率95.83%，对照组治疗后总有效率79.17%，观察组治疗后总有效率显著高于对照组(P＜0.05)。见表1。

2.2 癫痫发作次数及持续时间比较 两组患儿治疗前癫痫发作次数及持续时间差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患儿癫痫发作次数及持续时间均显著减少(P＜0.05)，观察组患儿癫痫发作次数及持续时间均显著低于对照组(P＜0.05)，见表2。

表1 两组临床疗效对比例(%)

表2 两组癫痫发作次数及持续时间对比()

表2 两组癫痫发作次数及持续时间对比()

注：与对照组相比，＃P＜0.05，与治疗前相比，*P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组观察组48 48 2.65±0.53 2.67±0.56 1.02±0.26 0.71±0.18＃*5.36±1.07 5.39±1.11 1.10±0.29 0.81±0.21＃*癫痫发作次数(次/月) 癫痫持续时间(min/次)

2.3 IQ评分比较 两组患儿治疗前语言能力评分、操作能力评分及IQ总评分差异无统计学意义 (P＞0.05)；治疗后，两组患儿语言能力评分、操作能力评分及IQ总评分均显著升高(P＜0.05)，观察组患儿语言能力评分、操作能力评分及IQ总评分均显著高于对照组(P＜0.05)，见表 3。

2.4 清瘦素、IL-6和IGF-1水平比较 两组患儿治疗前血清瘦素、IL-6和IGF-1水平差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患儿血清瘦素均显著升高(P＜0.05)，观察组患儿血清瘦素显著高于对照组(P＜0.05)；两组患儿治疗后血清 IL-6、IGF-1水平均显著降低(P＜0.05)，观察组患儿血清 IL-6、IGF-1水平显著低于对照组(P＜0.05)，见表4。

表3 两组IQ评分比较()

表3 两组IQ评分比较()

注：与对照组相比，＃P＜0.05，与治疗前相比，*P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组观察组48 48 80.67±6.14 81.24±6.28 87.54±7.16 90.82±7.68＃*83.74±6.84 83.59±6.75 90.82±7.41 94.11±7.64＃*82.21±6.49 82.42±6.52 89.18±7.30 92.47±7.66＃*语言能力 操作能力 总评分

表4 两组血清瘦素、IL-6和IGF-1水平对比()

表4 两组血清瘦素、IL-6和IGF-1水平对比()

注：与对照组相比，＃P＜0.05，与治疗前相比，*P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组观察组48 48 4.60±0.97 4.57±0.91 5.13±1.15 5.77±1.28＃*13.54±2.41 13.72±2.53 9.19±1.62 8.22±1.03＃*15.17±2.76 15.29±2.77 10.49±1.73 8.15±1.11＃*瘦素(ng/mL) IL-6(pg/mL) IGF-1(μmol/L)

2.5 不良反应情况比较 治疗过程中，观察组出现1例食欲减退，不良反应发生率为2.08%，对照组出现4例嗜睡、1例情绪不稳、3例食欲减退，不良反应发生率为16.67%，观察组嗜睡、食欲减退等不良反应发生率显著低于对照组 (x2=4.414，P=0.036)。

3 讨论

癫痫是一种多因素脑部疾病，小儿癫痫多在2～12岁学龄前期和学龄期儿童中发作，此时期儿童大脑发育处于高峰期，更易受癫痫影响，研究显示，31%～41%癫痫儿童存在轻微智力低下和学习、行为障碍[9]。癫痫形成过程会产生一系列病理生理变化，如离子通道改变、大脑皮层过度异常放电及炎症反应等，根据病因小儿癫痫可分为原发性癫痫和继发性癫痫，原发性癫痫多与遗传因素有关，约占癫痫患儿20%[10]。目前，癫痫治疗仍以抗癫痫药物为主，临床实验部分抗癫痫药物长期服用容易影响患儿认知功能、精神状况及智力发育[11]。左乙拉西坦是一种全新抗癫痫药物，具有吸收好、生物利用度高、与血浆蛋白结合率低等优点[12]。临床研究表明，左乙拉西坦单药治疗能够有效降低癫痫患儿癫痫发作次数，改善患儿认知功能[13,14]。中医认为癫痫属于“痫症”范畴，发病以“惊、痰”为主，小儿癫痫主要特征为“神昏、抽搐”，“风痰逆乱”为其病因，且与心、肝、脾、肾关系密切。《丹溪心法·痫》中记载：“痫症，无非痰涎壅塞”，指出治疗癫痫以化痰为主[15]。中医药治疗小儿癫痫的系统评价显示，中医药结合治疗小儿癫痫疗效优于单纯西药治疗。小儿抗痫胶囊由胆南星、天麻、太子参、茯苓、半夏、菖蒲、川穹等组成，方中胆南星清火化痰、镇惊定痼，治惊风癫痫、痰迷不醒；天麻有息风、定惊之效；太子参，用于食欲不振、脾虚体倦，有补益肺脾之效；茯苓用于小儿痫后虚肿，有利水渗湿、健脾宁心之效；半夏用于风痰眩晕、痰厥头痛，有燥湿化痰、降逆止呕之效；菖蒲、川穹配药醒脑开窍、活血行气，诸药配伍，治疗原发性小儿癫痫，有豁痰息风、健脾顺气之功效。

瘦素是一种蛋白激酶，参与人体能量代谢，减少摄食，抑制脂肪合成，控制体重。有研究报道，传统的抗癫痫药物会导致患儿体内瘦素水平降低，患儿出现不同程度的体重增加，产生副作用[16]。本研究结果，两组患儿治疗后血清瘦素水平均显著升高，观察组显著高于对照组，说明小儿抗痫胶囊联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫伴智力低下患儿能够更加有效地调节血清瘦素水平，降低药物副作用。研究表明，癫痫发作可使小儿血清IL-6水平升高，IL-6是一种炎性因子也是一种神经调质，血清IL-6水平除了进一步加重炎性损伤，还可能参与调控神经系统兴奋性，与小儿癫痫病情密切相关[17]。本研究结果，两组患儿治疗后血清IL-6水平均显著降低，且小儿抗痫胶囊联合左乙拉西坦治疗后患儿血清IL-6水平显著低于左乙拉西坦单药治疗，说明两种药物联合治疗对患儿血清IL-6水平影响更加显著，更有助于病情控制及恢复。IGF-1是一种促生长因子，在发育中的脑组织中高表达，学龄前期和学龄期儿童处于脑发育高峰期，也是癫痫发病高发阶段，因此有学者认为IGF-1水平与癫痫发作有关。相关研究表明，小儿癫痫患儿血清IGF-1水平显著高于健康儿童，且病情越严重血清IGF-1水平越高，因此IGF-1水平对检测癫痫病情严重程度有重要意义[18]。本研究结果，两组患儿血清IGF-1水平均显著下降，观察组下降幅度显著低于对照组，说明两种药物联合治疗能够更有效的降低血清IGF-1水平，缓解或治愈癫痫症状。观察组治疗后患儿语言能力评分、操作能力评分、IQ总评分及总有效率均显著高于对照组，癫痫发作次数、持续时间及不良反应情况显著低于对照组，说明小儿抗痫胶囊联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫伴智力低下患儿，更有助于患儿智力恢复，改善癫痫症状，有助于提高疗效及安全性。

综上所述，与左乙拉西坦单药治疗相比，小儿抗痫胶囊联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫伴智力低下患儿，能够有效改善患儿IQ，调节血清瘦素、IL-6、IGF-1水平至正常或接近正常水平，明显较少癫痫发作次数及持续时间，有效控制病情，提高疗效，较少不良反应发生。