脑动脉瘤出血患者血清MMP-9、MCP-1的水平变化及其临床意义研究

董孟宁，张建党，张元峰，韩伟一

(南阳市中心医院神经外科三病区，河南 南阳473009)

脑动脉瘤出血的发生率明显的上升，流行病学研究证实，脑动脉瘤出血的发病率可达382～583/万人左右[1]。临床上脑动脉瘤出血的发生，能够导致心脑血管疾病患者病死率的上升，增加患者的远期致残率风险[2]。

现阶段临床上缺乏对于脑动脉瘤出血患者病情评估的可靠指标，血清学指标能够在中枢神经系统疾病的认知功能评估过程中发挥重要的作用。单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)的表达，能够稳定炎症因子和趋化因子，抑制相关因子富集导致的细胞损伤和凋亡[3]；金属基质蛋白酶(MMP-9)的表达能够诱导氧化应激障碍，促进下游炎症性因子对于组织损伤和细胞浸润作用[4]。部分研究者报道了MMP-9在脑出血或者缺血性脑卒中患者中的表达情况，认为MMP-9的表达上升是促进患者脑组织损伤的重要因素[5]，但对于MMP-9、MCP-1指标与脑血管疾病患者认知功能的关系研究不足。为了揭示MMP-9、MCP-1的表达与脑血管瘤破裂出血患者病情关系，从而为临床上脑动脉瘤出血患者的病情评估提高参考，本次研究选取2017年2月-2017年12月在我院接受治疗的脑动脉瘤出血患者为研究对象，探讨了相关指标的表达特点及其与患者脑功能评分的关系，报告如下。

1 资料与方法

1.1 患者一般资料 选取2017年2月-2017年12月在我院接受治疗的脑动脉瘤出血患者为研究对象。纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)经CT或磁共振诊断为脑动脉瘤出血者；(3)无其他系统严重疾病者；排除标准：(1)有凝血功能障碍者；(2)临床资料不全者。根据纳入排除标准共纳入研究对象40例，男 24例，女 16例，年龄 25～72岁，平均 48.67±5.69岁，前循环动脉瘤者22例，后循环动脉瘤者18例；对照组纳入排除标准：年龄≥18周岁；无严重基础疾病者，共纳入40例，男20例，女20例，年龄23～74岁，平均49.02±6.32岁。两组研究对象在年龄、性别等一般资料方面比较无明显差别，具有可比性，且本项研究经医院伦理委员会评审通过，且所有研究对象均知情同意，并签署同意书。

1.2检测方法 采集入院后静脉血，离心后收集上清液，采用免疫发光法检测MMP-9、MCP-1水平，检测仪器为美国Bio-Bad全自动酶标仪，配套试剂盒购自罗氏检测公司；采用全自动生化法检测IL-6、TNF-α和VEGF值，配套试剂盒购自南京碧云天生物检测公司。

1.3评价指标 观察脑动脉瘤患者和对照组、合并认知障碍组和未合并认知障碍组患者血清MMP-9、MCP-1水平、细胞因子的差异，并分析脑动脉瘤患 者 MMP-9、MCP-1 水 平 与 IL-6、TNF-α 和VEGF水平的相关性。

1.4 统计学处理 数据录入后，采用SPSS 11.5软件进行分析。计数和计量资料分别采用例和均数±标准差表示。不同组别血清MMP-9、MCP-1水平、细胞因子的比较采用t检验进行分析，采用Pearson相关分析法分析脑动脉瘤患者MMP-9、MCP-1水平与细胞因子水平的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑动脉瘤患者和对照组MMP-9、MCP-1水平、细胞因子的比较 脑动脉瘤组患者的MMP-9、IL-6、TNF-α和VEGF水平高于对照组 (t=35.725、21.903、17.627、17.569，P＜0.001)，MCP-1 水平低于对照组(t=-64.890，P＜0.001)。 见表 1。

表1 脑动脉瘤患者和对照组MMP-9、MCP-1水平、细胞因子的比较

2.2 合并认知障碍组和未合并认知障碍组MMP-9、MCP-1、细胞因子的比较 合并认知功能障碍组患者的 MMP-9、IL-6、TNF-α 和 VEGF 水平高于对照组 (t=18.468、11.229、9.623、14.172，P＜0.001)，MCP-1 水平低于对照组(t=-21.075，P＜0.001)。 见表2。

表2 合并认知障碍组和未合并认知障碍组患者MMP-9、MCP-1水平、细胞因子的比较

2.3 脑动脉瘤患者MMP-9、MCP-1水平与细胞因子水平的相关性 脑动脉瘤患者的MMP-9水平与IL-6、TNF-α 和 VEGF 水平正相关(r=0.503、0.497、0.445，P=0.002、0.013、0.027)，MCP-1 与 IL-6、TNF-α 和 VEGF水平负相关 (r=-0.512、-0.483、-0.456，P=0.008、0.024、0.031)。 见表 3。

表3 脑动脉瘤患者MMP-9、MCP-1水平与细胞因子水平的相关性

3 讨论

先天性血管畸形、长期的高血压等，均能够促进脑动脉瘤的形成，增加脑动脉瘤出血的风险。特别是在收缩压长期大于160mmHg的患者中，动脉瘤破裂出血的风险更高，远期患者的病死风险也明显的上升[6,7]。现阶段临床上脑动脉瘤出血患者治疗后的病情进展仍然较快，部分患者可短时间内合并呼吸衰竭。一项囊括了116例脑动脉瘤出血患者的随访分析可见，患者远期认知功能损害的风险可超过25%以上，同时患者短期内的多器官功能衰竭风险仍然较高[8]。而通过对于脑动脉瘤出血患者的临床病情的评估，能够为临床上患者的早期干预、介入或者抗凝等药物治疗提高参考，从而改善脑血管疾病患者的远期临床转归。影像学检查能够在脑血管疾病患者的病情评估过程中发挥重要的作用，但头颅磁共振或者CT检查对于患者远期病情的预测价值较低，难以动态反应脑血管疾病患者的病情变化情况。

MMP-9是金属基质因子家族成员，其能够通过诱导脑组织神经纤维间质的分解，从而为脑组织局部炎症性因子的扩散提供前提。MMP-9能够诱导下游炎症因子IL-6或者肿瘤坏死因子-α的富集，促进了其对于神经元细胞的损伤和促凋亡作用。基础相关的研究还认为，MMP-9还能够导致神经元鞘膜组织完整性的破坏，增加脑组织神经电冲动的传递异常[9,10]；MCP-1是趋化因子家族成员，其能够稳定体内的趋化因子，抑制过度的趋化因子和补体成分富集导致的组织损伤[3,11]。MCP-1还能够降低巨噬细胞的富集程度，抑制巨噬细胞的活性，从而避免了巨噬细胞过度激活导致的神经元细胞的吞噬效应[12]。

本次研究对于脑动脉瘤出血患者及正常对照人群的血清学指标的分析研究可见，病例组患者血清中的 MMP-9、IL-6、TNF-α 和 VEGF 等指标明显的上升，高于正常人群，而MCP-1指标的表达明显的下降，低于对照人群，差异较为明显，提示了相关指标的表达均可能影响脑动脉瘤出血的病情进展。通过分析汇总不同的相关文献，笔者认为这主要考虑与 MMP-9、IL-6、TNF-α 和 VEGF等的下列几个方面的因素有关[13,14]：(1)MMP-9的上升能够促进神经纤维间质成分的分解，为局部出血压迫脑组织损伤范围的扩大提供前提条件；(2)IL-6、TNF-α作为炎症性因子指标，其能够诱导脑组织的炎症性损伤程度，促进了神经元线粒体的损害；(3)MCP-1的下降，失去了其对于体内趋化因子的稳定作用，导致体内趋化因子和补体成分的过度激活，增加了脑神经元细胞的凋亡程度。蒋令修等[15]研究者在探讨了脑动脉瘤出血患者的病情转归的过程中也发现，在脑出血患者中MMP-9的表达可平均上升35%以上，同时在合并有明显的脑组织压迫症状或者器官损害的患者中，MMP-9的表达浓度可进一步的上升。在探讨不同的血清学指标与脑出血患者的病情关系的过程中发现，在合并有认知功能障碍的患者中，MMP-9、IL-6、TNF-α和VEGF的表达浓度明显的上升，而MCP-1的表达浓度明显的下降，提示了不同指标均能够影响到脑出血患者的认知功能的损害，这主要由于 MMP-9、IL-6、TNF-α 和 VEGF 等指标能够导致神经元鞘膜突触传递完整性的损害，并影响了神经元间质的囊泡运输机制；而MCP-1的表达下降能够导致体内补体C3、C4的激活，影响神经元电冲动传递的稳定性。相关关系分析也可见，MMP-9水平与 IL-6、TNF-α和 VEGF水平正相关，而MCP-1的表达与相关指标的表达具有负相关关系，进一步提示了MMP-9或者MCP-1的表达可能影响到了脑动脉瘤患者体内的炎症反应过程。

综上所述，脑动脉瘤出血患者血清MMP-9较高，MCP-1水平较低，其中合并认知障碍的患者更为明显，且与IL-6、TNF-α和VEGF水平具有一定的相关性。