1例肺癌合并静脉血栓栓塞的抗凝治疗分析

鲍蕾蕾，曹爱霖，李 莹，王占坤，钱 皎

（第二军医大学长海医院药材科，上海 200433）

活动期恶性肿瘤患者的血液常处于高凝状态，在化学治疗（简称化疗）、放射治疗、手术制动、中心导管置入等因素作用下常并发静脉血栓栓塞症（VTE），发生率可达45%［1］。有效抗凝治疗对于治疗及预防活动性恶性肿瘤合并VTE很重要［2-3］，有利于血栓自溶和管腔再通、抑制血栓蔓延、减少肺血栓栓塞。低分子肝素（LMWH）是目前各国指南首推的肿瘤合并VTE的抗凝药物［4］，相比普通肝素（UFH），引起血小板减少比例已大幅降低，约为普通肝素的10%［5］。LMWH临床应用量巨大，出现的血栓形成合并血小板减少的病例也较多。本病例为那曲肝素钙治疗肺癌合并VTE至血小板进行性下降病例，可为临床抗凝方案的选择提供参考。

1 临床资料

患者，女，49岁，体质量44 kg，于2017年8月8日因跌倒于当地医院行肺部CT检查，示左肺舌段软组织肿块影，肿瘤可能大，左侧肺门肿大淋巴结，肝内低密度影。2017年8月9日，患者自觉左侧颈部多枚淋巴结肿大，触之无痛，为进一步治疗，于2017年8月15日在我院整形外科行淋巴结切除术，病理示低分化癌、倾向于转移性低分化腺癌，免疫组化示 CA125（-）、RoS1（2+）、PD.1（-）、PDL.1（部 分 +）、Ki-67（90% ）、TTF-1（+）、ALK（-）、CA199（少部分 +）、Nap-A（+）。我院PET-CT示：左上肺癌伴左侧锁骨区、纵隔及左肺门淋巴结转移。于2017年8月24日至2018年1月11日分别予AC方案化疗6次，且每次联合贝伐珠单抗（400 mg）治疗，治疗后颈部淋巴结缩小，评估病灶为PR。2018年1月31日和2月28日予贝伐珠单抗400 mg抗血管生成，无不适，2月4日和3月5日予单A（培美曲赛二钠0.8 g）化疗，结束后均出现白细胞、中性粒细胞降低，提示Ⅰ度骨髓抑制，予重组人粒细胞刺激因子升白细胞治疗后，白细胞、中性粒细胞升至正常范围。2018年3月30日入院行胸部CT平扫，示左肺上叶空洞型肺癌；右上肺小结节，考虑转移，头颅MR平扫+增强及骨ECT扫描无异常，评估病情，提示病情进展，故于我院行基因检测，诊断左上肺腺癌T2N3M0ⅢB期PS1分组织表皮生长因子受体（EGFR）外显子突变型。于2018年4月10日起予奥希替尼口服治疗至今。

患者1个月前无明显诱因出现腹痛，为脐周隐痛，伴反酸、恶心，偶有干咳、腹胀，无畏寒、发热、呕吐、呕血、便血不适。2018年10月12日到“浙江某医院”行腹部增强CT、腹部CTA，提示腹腔、盆腔多发淋巴结转移，肠道积气明显，盆腔少许积液。为进一步诊治，故今日来我院门诊，以“肺癌”收住入院。入院前仍在服用奥西替尼。患者2018年10月2日出现下肢疼痛、无法行走，2018年10月5日到浙江省湖州市中心医院行外周血管超声检查示左侧肌间静脉及部分腓静脉血栓，曾行“那曲肝素钙注射液，bid，ih”抗凝治疗1周。患者既往一般健康状况良好，否认“伤寒、结核、肝炎”等传染病史，否认“高血压、冠心病、糖尿病”史，否认手术、外伤史，否认输血史，否认食物、药物过敏史。

2 临床检查与诊断

2.1 体格检查和辅助检查

体格检查：体温 36.2℃，脉搏 76次 ／分，呼吸16 次 ／分，血压 116 ／80 mmHg（1 mmHg＝ 0.133 kPa），神清，一般情况尚可，消瘦貌，胸廓未见明显异常。胸骨无压痛，乳房正常对称。呼吸运动未见异常，肋间隙未见异常，语颤未见异常。叩诊清音，呼吸规整，双肺呼吸音粗，双侧肺未闻及干、湿音，无胸膜摩擦音。

辅助检查：血常规，白细胞计数 5.72 ×109／L，中性粒细胞76.6%，淋巴细胞15%，血小板计数75×109／L（已复查），血红蛋白 113 g／L，红细胞沉降率 16 mm ／hg；凝血指标，血浆D- 二聚体 9.69 μg／mL，凝血酶原时间17.5 s，活化部分凝血活酶时间 38.5 s，凝血酶时间17.2 s，纤维蛋白降解产物 53.50 μg ／mL，国际标准化比值（INR）1.43；心电图，心率 105 次 ／分，窦性心动过速；下肢静脉超声示，双侧腓肠肌静脉血栓形成，左侧显著，右侧可见部分再通；腹膜后、颈部、腋窝淋巴结超声示，腹膜后及腹腔淋巴结肿大；肝功能，直接胆红素1.3 μmol／L，钠 138 mol／L，钾 3.7 mol／L，白蛋白 39 g／L，丙氨酸氨基转移酶36 U／L，天门冬酸氨基转移酶26 U，葡萄糖 6.2 mmol／L，肌酐 63 μmol／L，间接胆红素2.9 mol／L，总胆汁酸 1.3 μmol／L。

2.2 临床诊断

左上肺腺癌T2N3M0ⅢB期PS1分组织EGFR外显子突变型；腹痛原因待查；左下肢肌间静脉、腓静脉血栓形成。

3 诊疗过程

患者因“肺癌”入院，入院后留置外周置入中心静脉导管（PICC），左上腺癌诊断明确，目前继续口服奥西替尼行肿瘤靶向药物治疗。入院前在外院已明确左侧肌间静脉及部分腓静脉血栓，“那曲肝素钙注射液，4 100 U，bid，ih”抗凝治疗1周。下肢肿胀及疼痛缓解，由于其腹痛再次赴当地医院就诊，考虑药物使用的便捷性，当日抗凝药物由那曲肝素钙注射液换为口服利伐沙班片20 mg，每日 1次。10月 12日，血小板计数为 112×109／L（见图1），10月16日来我院门诊，以“肺癌”收住入院。入院后行下肢静脉超声，示双侧腓肠肌静脉血栓形成，左侧显著，右侧可见部分再通。血常规示，血小板计数75×109／L（已复查），嘱患者继续口服利伐沙班片，每次20 mg、每日1次抗凝，后血小板继续下降，至10月24日血小板下降至37×109／L，停用利伐沙班，加用重组人白细胞介素11注射液1.5万U，每日1次，重组人血小板生成素3 mg，每日1次，2 d，10月27日血小板升至112 × 109／L（见图 1），恢复使用利伐沙班，每次 20 mg、每日1次抗凝，10月28日血小板升至155×109／L，继续严密观察病情变化。

图1 患者抗凝治疗后的血小板变化

4 分析

美国胸科医师学会（ACCP10）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南及我国2018年《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》（以下简称《指南》）对肿瘤合并VTE患者均推荐长期抗凝首选LMWH，且至少为3个月［6-7］。该患者10月2日出现下肢疼痛且无法行走，10月5日外周血管超声提示左侧肌间静脉及部分腓静脉血栓，当日使用“那曲肝素钙注射液，4 100 U，q12 h，ih”抗凝治疗1周。外周血管超声提示，患者下肢静脉栓塞诊断明确，采用那曲肝素为初始抗凝药物，其所选药物及剂量符合《指南》要求，临床药师认为该抗凝方案合理。

近年来，越来越多的证据显示，新型口服抗凝药（NOACs）可用于 VTE 的抗凝治疗［7-10］。该患者 10 月12日由于考虑那曲肝素钙皮下注射，操作不方便，当地医院将那曲肝素换为新型口服抗凝药“利伐沙班片，po，20 mg，qd”。按照我国 2018 年《指南》推荐，对于急性期的肺血栓栓塞症，可应用利伐沙班抗凝治疗：推荐前3周负荷剂量15 mg，每日2次；3周后可改为20 mg，每日1次。但对于肿瘤合并VTE患者，由于肿瘤的存在，其出血风险大幅上升，该如何选择剂量需要临床对患者进行出血风险与抗凝的综合评估。临床试验证实［8-9］，利伐沙班相对于传统的维生素K拮抗剂类抗凝药在治疗肺栓塞和深静脉血栓上的非劣效性及显著降低临床主要出血的效果，但由于肿瘤合并栓塞的入选患者数不足，且并未对这部分患者进行有效的标准治疗，故在有效性上尚无定论。有研究［11］进行了利伐沙班治疗肿瘤合并VTE的前瞻性研究发现，利伐沙班可减少临床主要出血、VTE的复发，但该研究的入选病例数较少，且未采用临床常规推荐的LMWH作为随机对照试验，证据不充分。

目前，恶性肿瘤患者发生VTE主要是应用LMWH治疗，由于恶性肿瘤患者是一组特殊人群，UFH或LMWH治疗后发生血小板减少（HIT）的现象越来越常见。HIT为免疫反应，能导致严重、致命的出血性并发症，病因主要是与血小板4因子（PH4）和肝素产生的复合物抗体相关，该抗体能导致细胞活化、血小板凋亡过度及促凝微颗粒释放凝血酶生成，从而造成血小板减少。恶性肿瘤患者常在应用UFH和LMWH注射后4～14 d内发生HIT，导致皮肤黏膜广泛出血及器官出血［12］。该患者在入院期间出现血小板减少，且10月23日血小板下降至37×109／L，并有咳血，临床停用利伐沙班，并加用重组人白细胞介素11注射液和重组人血小板生成素来增加血小板。目前有利伐沙班作为肝素或低分子肝素诱导出现HIT时的抗凝替代治疗个案［13-14］。LINKINS等［15］对10例确诊HIT患者开展利伐沙班的抗凝治疗，其中1例血小板虽恢复正常，但因血栓复发，最终导致截肢，另外9例血小板均恢复正常，无其他临床不良后果。有研究采用利伐沙班对17例血栓合并血小板减少患者进行抗凝治疗，其中4例为肿瘤合并肺栓塞或深静脉血栓，使用利伐沙班后3～8 d内血小板均恢复正常水平［16］。但由于入选病例数少，目前尚缺乏大型肿瘤合并VTE出现HIT时应用利伐沙班抗凝治疗的有效性和安全性的研究。

本病例为肺癌合并静脉血栓栓塞症，诊断为下肢静脉栓塞时初始应用那曲肝素钙后出现血小板减少，换用利伐沙班抗凝12 d，血小板下降未改善，停用利伐沙班2 d，使用重组人白细胞介素11注射液和重组人血小板生成素2 d，血小板恢复正常，继续使用利伐沙班抗凝，无临床大出血，无栓塞复发。目前，临床应用利伐沙班于肿瘤合并VET患者的抗凝治疗报道较少，希望本病例可为该药物在此方面的应用提供参考。