注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸的不良反应及配伍禁忌分析

汤迎爽，康阿龙，张苏蘅，查 晶，王晓妮，石丰豪

（中国人民解放军空军第九八六医院药剂科，陕西 西安 710054）

注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸是目前临床治疗胆汁淤积的首选药，主要用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积，以及妊娠期肝内胆汁淤积，胆汁淤积型肝炎、急性黄疸型肝炎的治疗［1-3］。国内目前批准上市的产品只有 2个，原研药思美泰（Transmetil，意大利雅培公司Hospira S.P.A.）和喜美欣（浙江海正药业有限公司）。药品说明书描述“即使长期大量应用亦未见与本品相关的不良反应，改变用药习惯或增加用药剂量同样未见不良反应的报告”，且无配伍禁忌的说明。但随着临床应用病例的增加，陆续有注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸导致不良反应（ADR）的个案报道和大量联合用药中的配伍禁忌报道。本研究中对国内近年来关于注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸所致ADR的报道及联合用药的配伍禁忌进行分析，为临床安全使用提供参考。

1 资料与方法

以关键词“注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸”检索全国图书馆联盟全文数据库和中国知网（CNKI）的中国医院知识总库（CHKD）内2006年至2016年的资料，共收集相关文献84篇，其中ADR 9篇，联合用药配伍禁忌28篇。详见表1。以11例ADR作为分析依据，自行建立数据库，设定序号、年龄、性别、过敏史、用法用量及配伍输液，ADR累及器官、临床表现、发生时间、治疗和预后等，并进行分类统计、分析。以涉及的16种药品作为分析依据，参照《新编药物学》的药品分类，分析联合用药中配伍禁忌发生的配伍反应及原因。

表1 注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸使用情况统计

2 结果

2.1 ADR分析

患者性别与年龄：11例ADR病例中，男5例，女6例；年龄最大的60岁（女性），最小的28岁（男性）。详见表2。

表2 11例丁二磺酸腺苷蛋氨酸致ADR患者的年龄、性别分布

发生时间：11例ADR中，1例出现时间不确定；另10例中最快为用药后3 min，最慢为连续用药6 d后，用药30min内出现ADR的有7例（占63.63%）。详见表3。

表3 丁二磺酸腺苷蛋氨酸致ADRs的发生时间分布（n＝11）

ADR类型及临床表现：11例ADR病例中，有静脉炎6例，呕吐2例，过敏反应、呼吸困难、精神异常各1例。静脉炎主要临床表现有局部疼痛、红肿、沿注射部位及前臂红色条索状静脉变硬。1）典型病例1。女，29岁，静脉炎，因“孕33周，血糖偏高”入院。无药物过敏史。入院诊断为妊娠期肝损伤。入院后保肝治疗，给予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0 g+0.9%氯化钠注射液500 mL（先用原包装所附溶剂混合溶解）静脉滴注（滴速为40滴／分），约10 min的出现注射部位沿静脉走向刺痛，体格检查示沿注射部位左手及前臂红色条索状静脉改变，长约15 cm，触之稍硬，有压痛，疑为丁二磺酸腺苷蛋氨酸引起的静脉炎。遂停药，注射肢体经热敷后逐渐好转［4］。2）典型病例 2。男，54 岁，速发型过敏反应，因反复乏力、腹胀2年余入院治疗，否认既往药物过敏史。入院诊断为乙型肝炎后肝硬化，腹腔积液。用5%葡萄糖注射液250 mL+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0 g静脉滴注，约5 min后丁二磺酸腺苷蛋氨酸输入，出现胸闷、憋气、呼吸困难。考虑为丁二磺酸腺苷蛋氨酸引起的过敏反应，立即停药，换用输液器，给予0.9%氯化钠注射液静脉滴注，鼻管吸氧，肾上腺素1 mg皮下注射，2 min后上述症状缓解。未再使用该药，其他治疗继续，未再发生类似反应［5］。

用法用量及配伍输液种类：11例ADR均为静脉滴注，用量为0.5～1.0 g。配伍输液包括5%葡萄糖注射液8例，0.9%氯化钠注射液2例，10%葡萄糖1例；溶剂体积范围为100～500 mL；滴速范围为25～60滴。其中有2例超说明书剂量要求使用，是引起ADR的直接因素［6-7］；2例未使用专用溶剂溶解，导致ADR发生。专用溶剂中含有盐酸赖氨酸、氢氧化钠和注射用水，为碱性溶液，可中和丁二磺酸腺苷蛋氨酸的强酸性，调节滴注液pH接近人体生理pH，减少对血管的刺激［8］。

ADR的治疗及预后：11例ADR的治疗及预后良好，未见死亡病例报道。轻微的不良反应，停药后即可自愈，必要时可进行对症治疗。出现局部疼痛、红肿等情况时需停药，并进行热敷处理，若出现胸闷、憋气、呼吸困难等严重ADR时，应立即停药，更换输液器，鼻管吸氧，用肾上腺素1 mL皮下注射，2 min后症状缓解。

2.2 配伍禁忌分析

2.2.1 抗微生物类药物

周倩等［9］报道，给予患者阿洛西林 2.0 g溶入0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注后，更换丁二磺酸腺苷蛋氨酸2.0 g溶入0.9%氯化钠注射液100 mL时，输液管中出现白色混浊，轻摇有少许白色沉淀物。后经试验证明，2种药物存在配伍禁忌。胡艺敏［10］报道，给予0.9%氯化钠注射液100mL+美洛西林舒巴坦钠2.5g静脉滴注，0.9%氯化钠注射液20 mL+腺苷蛋氨酸500 mg静脉注射。当推注腺苷蛋氨酸时，2种药物一经接触即出现乳白色的液体。验证试验表明，二者存在配伍禁忌。张彬娥等［11］报道，连续静脉滴注丁二磺酸腺苷蛋氨酸与哌拉西林钠他唑巴坦钠时，输液管中出现乳白色混浊。

惠菊芬［12］报道，抽取溶解在5%葡萄糖注射液中的头孢匹胺钠液体10 mL，再抽取溶解在5%葡萄糖注射液中的丁二磺酸腺苷蛋氨酸液10 mL，即刻反应为白色物。陈嘹等［13］报道，第 1组液体 0.9%氯化钠注射液250 mL+注射用头孢地嗪钠2.0 g溶解后静脉滴注，第2组液体5%葡萄糖注射液250 mL+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.5 g；输第2组时，输液管内出现白色混浊如“牛奶”状液。经试验验证，二者混合后立即出现白色混浊，在放置5，30，120 min观察白色混浊不消失。罗燕等［14］报道，静脉滴注0.9%氯化钠注射液100 mL+注射用头孢甲肟2g后再输注0.9%氯化钠注射液100mL+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g时发现，输液器茂菲氏滴管内出现白色混浊。经试验发现，混合液呈白色混浊，摇动不消失，静置24 h后无变化。方菊飞等［15］报道，1例患者在使用0.9%氯化钠注射液100 mL+注射用头孢哌酮舒巴坦钠1.5 g 2支静脉滴注完毕后，续用0.9%氯化钠注射液100 mL+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸0.5 g时发生反应，茂菲氏滴管内液体立即出现混浊，并产生絮块状物。试验发现，二者混合立即产生混浊，并生成絮状物，放置10 min后仍为粉末状混浊悬液，24 h后仍未能溶解；pH测定结果显示，混合前2种药液 pH（7.2 ～7.3）呈中性；混合液 pH（4.6 ～ 5.0）呈酸性，说明二者发生了反应，与池小月等［16］的报道类似。涂静等［17］报道，在1例肝移植术后患者输液中发现，连续静脉滴注0.9%氯化钠注射液+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸与0.9%氯化钠注射液+注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠时，输液管中出现白色混浊。

季伟平等［18］报道，盐酸万古霉素和丁二磺酸腺苷蛋氨酸连续输注时，输液管中可出现白色混浊。采用5 mL无菌注射器分别抽取盐酸万古霉素稀释液1 mL及丁二磺酸腺苷蛋氨酸稀释液1 mL注入无菌试管内，结果试管内立即出现肉眼可见白色絮状物，振荡后不消失，静置1 min后絮状物仍存在。

2.2.2 消化系统药物

据报道［19-20］，临床使用注射用奥美拉唑钠40 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL配置的液体后，直接输注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸500 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL的液体时，输液管茂菲氏小壶中的液体出现白色混浊。或先滴注丁二磺酸腺苷蛋氨酸，从茂菲滴管内注入注射用奥美拉唑钠40 mg（加入0.9%氯化钠注射液10 mL），茂菲氏滴管内液体立即变为乳白色混浊，证实二者混合立即发生乳白色混浊物。

苑静等［21］报道，将溶于5%葡萄糖注射液的多烯磷脂酰胆碱静脉滴注完后，直接将同样溶于5%葡萄糖注射液的丁二磺酸腺苷蛋氨酸静脉滴注时，输液器茂菲氏滴管内出现淡黄色混浊物质，摇动后不能消失。经试验验证，二者直接连续滴注即会产生淡黄色混浊，中间如用5%葡萄糖注射液冲管后不会再产生混浊。

王丽君等［22］报道，1例38岁女性患者，给予复方甘草酸苷、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等治疗，1个月中先后5次发生液体滴注停止。验证试验中，二者溶液混合后1 min内立即变成乳白色混浊液，室温静置24 h无变化。同样方法更换复方甘草酸苷厂家也发生相同的反应。周丽莎等［23］报道，执行医嘱0.9%氯化钠注射液 250 mL加注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0 g与异甘草酸镁注射液200 mg静脉滴注时，在配制过程中立刻出现白色混浊。静置10～30 min后，未转为无色透明液体，说明注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸与异甘草酸镁注射液存在配伍禁忌。陈娟等［24］报道，甲磺酸加贝酯与丁二磺酸腺苷蛋氨酸溶液配伍产生白色絮状物。

2.2.3 微量元素及营养药

冯丽娜［25］报道，临床和试验均观察到丁二磺酸腺苷蛋氨酸与钠钾镁钙葡萄糖注射液配伍立即产生乳白色混浊物。王景梅等［26］报道，复方氨基酸与丁二磺酸腺苷蛋氨酸连续滴注时产生白色沉淀。

2.2.4 其他

程亚红［27］报道，临床应用发现，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸液体中滴入呋塞米可出现白色絮状物。李琴［28］报道，前列地尔与注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸连续滴注时产生白色絮状物。李丽等［29］报道，核糖核酸Ⅱ与注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸连续滴注时产生白色絮状物。

3 讨论

近年来，随着用药安全意识的提高及注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸在临床的广泛使用，ADR病例报道呈显著增加趋势。通过研究分析其ADR发生的特点，为其安全合理使用建议如下。

1）严格按药品说明书要求溶剂稀释使用。药品说明书注意事项中强调必须用专用溶剂溶解，静脉注射必须非常缓慢，静脉滴注可用专用溶剂溶解后，加入不少于100 mL 5%葡萄糖注射液中缓慢滴注。临床多采取静脉滴注，但有的医嘱使用非规定溶剂（如10%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液）等的情况，溶剂改变，将改变溶液的pH，对其稳定性、不溶性微粒数均将产生影响，故在没有试验数据支撑的条件下，随意选择药品说明书规定溶剂必将增加安全风险，属不合理用药，临床药师应与医师沟通并纠正。还有未使用专用溶剂而直接导致的ADR 2例。

2）不可超剂量快速滴注。如某患者因超剂量（1500mg，药品说明书要求每日500～1 000 mg）使用，且滴注速度过快（3～4 mL／min），导致患者连续3 d出现恶心、呕吐等不适，后减少给药剂量至1 000 mg，并减慢滴注速度至 2 mL ／min，连用 3 d 未再出现恶心、呕吐等不适［7］。

3）做好用药前30 min内的监护。前30 min发生ADR的有7例（63.63% ），说明该药诱发的ADR出现时间较快。

4）ADR临床表现中静脉炎有6例。丁二磺酸腺苷蛋氨酸为刺激性较强的药物，会引起局部浅表性静脉炎，故在静脉滴注时一定要非常缓慢，长期使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸时可考虑更换注射部位，采取保护血管的措施。

联合用药中的配伍禁忌在2010年至2013年的文献报道篇数及涉及品种均达到顶峰，之后二者均呈现下降趋势。临床安全使用注意点：应单独使用，即不与任何其他药品在同一袋溶剂中配置使用，以免发生配伍反应；联合用药最好进行冲管，目前文献报道的联合用药配伍禁忌已涉及16种药品，与这些药品联用，尤其是抗微生物类药品联用，若不进行冲管，则会出现沉淀、混浊、变色等配伍反应，影响使用安全和疗效。但目前相关报道均来自临床一线护理人员，只进行了简单的对比试验。生产厂家应跟踪相关报道，对其进行严格的验证试验，若得到确证，应及时更新药品说明书，确保临床用药安全。

综上所述，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸所致ADR发生率不高，静脉炎为主要反应，其发生与药物本身性质、输注速度、溶剂选择等高度有关。临床使用应严格遵照药品说明书用法用量及注意事项，不随意更改用法用量和溶剂，非常缓慢地滴注。目前报道的联合用药配伍禁忌涉及品种达16种，故与其他药品联用时最好冲管，以免发生配伍反应，同时应做好用药监护，尤其是前30min。该药药品说明书未列出严格的用药浓度，缺少溶剂选择和稳定性考察等相关药学研究资料，配制的安全性和规范性存在问题，使其安全使用存在一定风险，临床医师、药师及护理人员应加强用药监护，确保用药安全。