血清学炎性指标作为早期诊断关节置换术后假体周围感染的研究现状

王方兴 薛华明 马童 文涛 杨涛 张颍川 涂意辉

1 临床现状

人工关节置换数量不断增加，关节置换术后假体周围感染（periprosthetic joint infection，PJI）的发生率虽较早期有所降低，但数量仍较可观，作为关节置换术后严重的并发症之一，给患者带来了巨大的精神及经济负担。美国学者曾研究显示，每一例关节感染患者需要至少支付15 000～30 000美元[1]。但大量的临床研究表明，不仅假体在一定程度上可以保留，而且早期阶段的感染控制率可高达88%[2]。所以，早期对于假体周围感染的诊断就显得尤为重要了。国内外研究显示，无创的血清学炎症指标对PJI 的早期诊断有独特的作用。本文就PJI 的血清学炎性指标研究现状综述如下。

2 血清学炎性指标检查

2.1 C-反应蛋白的产生及临床意义

C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）是天然免疫系统的重要组成部分，是一种急性时相蛋白，可增强白细胞的吞噬功能，调节淋巴细胞或单核/巨噬系统功能，促进巨噬细胞组织因子的生成。CRP 对于判断疾病的发生发展起重要作用[3]。正常人血浆中CRP 的含量很少（<10 mg/L），各种感染及创伤时的急性反应均可导致CRP 的升高[4]。CRP 的检测在临床上应用相当广泛，不仅包括感染性疾病的诊断，术后感染的监测，还包括抗生素疗效的观察、病程的预后判断等。相关文献中CRP 诊断PJI 的效力报道如表1 所示[4-12]。

2.2 血沉的产生及临床意义

血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）是指红细胞在一定条件下的沉降速度，男性0～15mm/h,女性0～20mm/h为正常值。Niskanen 等[13]的研究发现，对于髋关节置换术后1 年的患者进行ESR 的检测，发现其仍显示异常，ESR会在术后较长的一段时间内均显示高于正常水平。不仅如此，在对类风湿患者的研究中发现ESR 值存在着一定的昼夜差异，那么显然对于患有类风湿关节炎的患者不可使用ESR 进行检测。对于这种患者，使用CRP 检测较ESR 价值更高。美国骨科医师协会（American Academy of Orthopaedic Surgeons,AAOS）把CRP>10 mg/L 或ESR>30 mm/h（强烈推荐）作为怀疑PJI 的基线[14-15]。但McArthur 等[16]学者的研究提示仍有约4%的假体周围感染患者的ESR 及CRP为阴性反应。相关文献中ESR 诊断PJI 的效力报道如表2所示[4,6-7,11,17]。

2.3 白细胞介素6 的产生及临床意义

白细胞介素6（interleukin6，IL-6）是一种细胞因子，属于白细胞介素的一种，参与炎症反应和发热反应，与IL-1协同促进T 细胞增殖，部分与T 细胞IL-2 受体上调相关。

Bottner 等[4]的研究发现，在对于感染的预测，IL-6 较CRP和ESR 更加灵敏。IL-6 在关节置换患者血清中升高的维持时间约为3 d[4,10]，可由大约1 pg/mL，提高到30～430 pg/mL，IL-6 高峰期在2 d 后快速恢复到术前水平。

国内学者李章来等[7]对2013 年8 月至2016 年8 月于北京大学人民医院骨关节科接受关节翻修的160 例患者的研究显示，当IL-6>6.9 ng/L，敏感性为96.6%，特异性为78.0%，均较CRP、ESR 的敏感性高，其研究结果与Berbari 等[14]学者的研究成果一致。。

Berbari 等[14]曾对行人工髋、膝关节翻修的患者进行大数据统计学分析（3 909 例）显示,IL-6 诊断优势比为314.7，敏感性是97%，特异性为91%，均优于CRP 及ESR。Randau等[18]的研究显示,IL-6 在PJI 的诊断中，具有更高的价值，当IL-6>2.6pg/mL 时，特异性是58.3%，敏感性为79.5%;当IL-6>6.6 pg/mL 时，特异性增加到88.3%。Wirtz 等[19]学者研究认为，当人工关节置换术后的患者血清学检查显示IL-6 持续增高（>10 pg/mL），则提示其发生假体周围感染的几率增大。相关文献中IL-6 诊断PJI 的效力报道如表3 所示[4,6-8,10,14,18]。

表1 文献中CRP 诊断PJI 的效力

表2 文献中ESR 诊断PJI 的效力

表3 文献中IL-6 诊断PJI 的效力

2.4 降钙素原的产生及临床意义

在人体中，PCTmRNA 最初在肝脏中发现，降钙素原（procalcitonin，PCT）来自定位于11 号染色体上（11p15，4）的单拷贝基因，转录后在甲状腺滤泡旁细胞粗面内质网内翻译成降钙素原前体，再在内源多肽酶作用下剪掉nPro-CT 端单一序列，生成116 个氨基酸的PCT。PCT 在健康人群中浓度非常低（<0.10 ng/mL），半衰期为20～24 h。PCT 虽然广泛用于全身感染的诊断，但在诊断关节感染领域的应用仍存在一定的争议。Drago 等[20]学者在对包含25 例术后感染的52 例关节置换术后患者的分析研究显示，PCT 在感染组与非感染组之间并无统计学意义。

Bouaicha 等[21]对31 例行初次关节置换术的患者进行研究，结果显示，PCT 迅速到达峰值（0.28 g/L，95%可信区间:0.12～0.45）为术后2 d，其中在术后24 h 迅速升高;在未发生感染患者群体中，PCT 术后恢复到正常值所需平均时间小于5 d。而CRP 所需平均时间小于21 d，ESR 所需平均时间小于42 d，因此PCT 较CRP 及ESR 能更早期预测PJI 的发生。

Bottner 等[4]对78 例关节置换术后感染患者（男41 例，女37 例）进行血清学研究显示,对于初次行关节置换的患者，术后早期血清CRP、ESR、IL-6 水平都均升高情况下，对PCT 作进一步检测有利于PJI 的早期诊断。Glehr 等[8]研究了84 例经关节翻修的患者血清学指标提示:与ESR、CRP及白细胞计数相比，PCT 对于不确定是否存在关节感染的诊断价值更高。然而以临界值的不同，其敏感度及特异性变化较大，若以0.35 ng/mL 作为临界值时，PCT 的诊断敏感性是80%，特异性是37%;当以0.75 ng/mL 作为临界值时，其特异性高达100%，但敏感性降为48%。

Hügle 等[5]研究了关节置换术后感染患者的血清学指标，结果显示:PCT 临界值为0.10 ng/mL 时，其敏感性为100%，而特异性仅为46%。最终，Hügle 等[5]建议0.25 ng/mL 为最佳临界值，此时敏感性为90%，特异性为80%。Yuan 等[12]的研究显示，当PCT>0.5 ng/mL 时，其诊断PJI 的敏感性为76%，特异性为71.7%。

Worthington 等[22]的研究却与Drago 等[20]的研究一致，其研究结果显示，无论局部感染因素还是非感染因素引起的关节置换术后假体松动，PCT 的检测价值都不存在明显的临床意义。

曾有学者研究得出相似的结论，PCT 在对于诊断关节置换术后局部感染的临床价值不大，而在诊断全身性及系统性感染或脓毒血症时有重要意义[23-24]。所以PCT 在诊断PJI方面的应用仍有相关深入研究。相关文献中PCT 诊断PJI 的效力报道如表4 所示[4-5,8-9,12]。

2.5 肿瘤坏死因子-的产生及临床意义

肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor，TNF-）来自于单核巨噬细胞，是具有重要生物活性的细胞因子，不仅对多种肿瘤细胞有细胞毒性作用，还与炎症和发热反应、关节炎、感染性疾病等密切相关。

Bottner 等[4]对78 名关节置换术后翻修的患者血清学指标进行检测，结果显示:TNF->40 ng/mL，敏感性43%，特异性94%，阳性预测值75%，阴性预测值85%，精确度83%。Ettinger 等[25]的研究显示:TNF->11.9 pg/mL，敏感性35%，特异性86%，阴性预测值79%。但目前临床关于TNF-在PJI 中的应用研究仍较少，其诊断效力及临床意义仍需进一步商榷。

2.6 血清炎症因子的联合诊断

国内外部分学者的研究发现，对于PJI 的早期诊断，血清学炎症因子的联合诊断可提高其诊断的敏感性及特异性，可弥补单一血清学炎症因子在早期诊断PJI敏感性或特异性方面的不足。相关文献中血清学炎症因子联合诊断PJI 的效力如表5 所示[6-8,25-26]。

表4 文献中PCT 诊断PJI 的效力

表5 文献中血清学炎症因子联合诊断PJI 的效力

3 新型血清学炎症指标目前的研究现状

3.1 Toll 样受体-2 的产生及临床意义

Toll 样受体-2（toll-like receptor-2，TLR-2）作为TLR家族成员之一，其最突出的生物学功能是直接或间接地促进炎症因子的合成与释放，主要通过识别微生物中的固有成分（革兰氏阴性菌的脂多糖，革兰氏阳性菌的肽聚糖，分枝杆菌糖脂及酵母菌的甘露糖等）及病毒产物、细菌胞核（单链RNA、双链RNA 等）。

可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（soluble urokinasetype plasminogen activator receptor，suPAR）由细胞表面的uPAR 脱落于体液中形成，游离于体液中存在。

Galliera 等[27-28]于因感染或松动行人工关节翻修的患者进行血清suPAR 和TLR-2 测量，发现均显示一定程度的增高并与其他检测指标具有一致性，提示其在诊断PJI 中或许具有一定的潜在临床意义，但对于suPAR 及TLR-2 的机制及临床有效性仍需作进一步研究。

3.2 可溶性细胞间黏附分子（sICM-1）的产生及临床意义

可溶性细胞间黏附分子（sICM-1）是一种细胞表面糖蛋白，是整合素-2与细胞因子的竞争受体，部分病毒和细菌感染可导致sICM-1 基因表达上调。Worthington 等[22]研究发现，PJI 患者sICM-1 水平（330 ng/mL）明显高于关节假体无菌性松动患者（180 ng/mL）。以血清sICM-1 250 ng/mL 为临界值诊断PJI 的敏感度为94%，特异度为74%。sICM-1对于辅助诊断早期术后感染的意义更大，Mumingjiang 等[29]学者接受TKA 的28 例患者随访6 个月，对于无并发症者，sICM-1 无明显差异，但对于伴发感染的患者，sICM-1 值则明显升高。将IL-6 与sICM-1 联合应用可能会更好区分PJI与关节假体无菌性松动。但目前对于sICM-1 诊断PJI 的临床资料需进一步完善，仍需更多的临床研究进一步寻求诊断PJI 的临界值。

3.3 其他

其他包括人体-受体3 水平（Human beta-defension-3 levels）,中性粒细胞表面抗体CD64（Neutrophil CD64）,中性粒细胞弹性蛋白酶-2（Neutrophil elastase;ELA-2）,杀菌/渗透性增强蛋白（Bactericidal/Permeability-increasing protein）,中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin）及乳铁蛋白（Lactoferrin）等在国内外对于PJI 的研究中时有提及，但其作用机制、临界值设定及早期效果仍需进一步探究。

4 血清学炎症指标的临床意义及临床选择

单一血清学指标对于PJI的诊断存在特异性或敏感性的不足，如不同的临界值对PCT 的诊断效力具有较大的影响。而相比之下，IL-6 较CRP、ESR 等具有较高的特异性及敏感性，尤其是IL-6 联合CRP 较单独IL-6 具有更高的诊断效力。ESR 的研究显示对PJI 的阴性预测具有较为重要的作用。目前来看，新型血清学炎症因子的检测及诊断PJI 的效力仍存在一定的困难并需进一步的探究。目前研究显示，血清学炎症因子的联合诊断对增强PJI诊断效力具有重要作用，临床建议联合血清学炎性因子以弥补单一血清学因子在诊断PJI 在特异性或敏感性方面的不足。

5 展望

目前能够独立完善地诊断PJI的血清学炎症因子仍未被发现。目前临床上常用的CRP、ESR、IL-6、PCT、TNF-等血清学炎症指标都同时对其他混杂疾病敏感;又或者对低毒性感染不敏感。因此，国内外大量研究者通过对血清学炎性因子的研究，希望找到一种方法或规律使其同时兼具敏感性与特异性，然而目前来看，并未有突破性进展。虽然如此，这些血清学因子在早期诊断PJI 上所具有的敏感性及特异性仍希望为外科医师在临床上提供些许帮助，希望可提高诊断能力，对患者愈后提供帮助。随着研究的广泛进行，希望有更高精确度（同时兼具敏感性、特异性）的血清学炎性指标逐渐被发现，更好地指导临床进行PJI 的早期诊断。