类风湿关节炎伴甲状腺免疫异常的中西医病因病机探讨

温津 邱明山

【摘 要】 类风湿关节炎常伴甲状腺免疫异常，西医学认为可能与遗传背景、细胞因子、病原微生物感染、维生素D缺乏、精神及环境因素有关。中医学认为，肝失疏泄，一方面使痰饮、瘀血与风寒湿热之邪侵于关节，阻滞经络，可致痹证;另一方面可引起肝失条达，肝气郁结，血行受阻、水液停聚化為痰瘀壅于颈前发为瘿病，终致痹病与瘿病共病。

【关键词】 关节炎，类风湿;痹病;甲状腺;瘿病;免疫;共病;病因病机类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种反复发作的，以对称性、侵蚀性多关节炎症为主的系统性自身免疫性疾病，还可能直接或间接地引起肺、心等系统损害。中国大陆RA患病率为0.2%～0.37%[1]。RA在任何年龄段都有可能发病，高峰年龄为30～50岁，女性多发，男女患病比例约1∶3[2]。自身免疫性疾病常相互伴发，而国内仅有少数RA伴发甲状腺免疫异常的报道[3-4]。然而在临床中，有不少RA伴发甲状腺免疫异常的患者，且国外文献报道RA伴甲状腺免疫异常的发病率为9.9%～30%[5]。

1 自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid diseases，AITD）的概述甲状腺免疫异常通常造成AITD。AITD是一组T淋巴细胞介导的特异性自身免疫性疾病，包括Graves病（Graves' disease，GD）、桥本甲状腺炎（hashimoto thyroiditis，HT）和产后甲状腺炎等，它们之间存在相似的免疫学基础。AITD的发病已影响全球大概5%的人口，主要发生于30～50岁的女性。AITD的病因复杂，目前具体病因不明，且病情难以预测。

2 RA患者甲状腺免疫异常的影响因素

2.1 遗传因素 近几年来，一些国内外研究发现，RA和甲状腺免疫异常之间有着共同的遗传基础。胡庆伟等[6]研究中提及，RA与人类白细胞抗原（HLA）复合体联系十分紧密，并表示AITD和HLA等位基因也有着不可分割的关联。C?RDENAS等[7]发现，HLA基因复合物、CD40、促甲状腺激素受体基因和甲状腺球蛋白基因等多个基因可能导致AITD的发生，而这些基因的免疫异常也是影响RA患病的生理机制。

2.2 T淋巴细胞 T淋巴细胞的异常状态，是出现自身免疫性疾病的关键。据MOSS等[8]报道，在整个免疫系统的细胞中，T淋巴细胞的异常活化对炎症反应起着重要作用。Th细胞免疫的适当调控是控制和预防多种疾病状态的关键。Th细胞在变态反应性疾病、RA、甲状腺疾病、糖尿病、多发性硬化症和癌症等炎症过程中起到重要的作用。不仅如此，自身免疫性疾病的产生机制也受Th17/Treg失衡的影响。有研究显示，RA炎症反应的加剧可能与白细胞介素（IL）-21和其他炎性因子的共同作用有关，并可能刺激Treg细胞出现功能障碍，使Th17/Treg失去平衡，以致RA病情进展[9]。LIU等[10]研究证实，Th17/Treg细胞的调控破坏可能诱导HT的发生。LV等[11]研究也表示，GD的发生可能与Th17/Treg细胞平衡的破坏有关。由此推测，T淋巴细胞的异常可能参与了RA伴AITD的发病机制。

2.3 B淋巴细胞、肿瘤坏死因子家族B细胞活化因子（BAFF）异常 通过自身抗体产生的B淋巴细胞，在自身免疫性疾病发病机制中的作用逐渐清晰起来，而BAFF在B淋巴细胞增殖、活化中扮演了重要的角色。BAFF过度表达可能会加速自身免疫性疾病的病情进展。有研究发现，BAFF是一种与RA关系密切的细胞因子，并且通过研究BAFF与类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体滴度的相关性，发现两者呈正相关的结果存在统计学意义[12-13]。在早期RA中，BAFF通过影响树突细胞，使炎性细胞因子亢进。BAFF抑制吞噬功能，诱导炎症介质的产生[14]。此外，有研究表明，在GD患者血清中，BAFF值明显高于健康人群[15]。因此，在RA伴发AITD的发病机制中，B淋巴细胞的过度表达加上BAFF的异常活化可能占据着重要地位。

2.4 自然杀伤细胞（NK细胞） 在自身免疫性疾病的病程中，NK细胞介导的免疫调节与病程的进展是有关联的。POPKO等[16]研究表明，NK细胞不仅与幼年RA的发病机制有关，也可能参与了HT的发生、发展，他们认为缺乏抑制性受体影响的NK细胞以及受到细胞毒性刺激的NK细胞可能会诱发自身免疫性疾病的发生。CHALAN等[17]研究表明，NK细胞存在于RA患者滑膜液中，并被认为参与了骨破坏。NK细胞产生细胞因子可能与RA所见的全身炎症有关。HIROMATSU等[18]进一步研究发现，NK细胞的细胞毒性可能是与GD和HT密切相关的原因之一。因此，在RA伴AITD的发病机制中，NK细胞也扮演了重要的角色。

2.5 共同细胞因子 有研究认为，Th1或Th1分泌的细胞因子，与RA、多发性硬化病及慢性甲状腺炎等疾病有关，并且能诱导这些疾病发病，加重其病情。顾士栋等[19]明确了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6对RA关节的炎症反应、滑膜受损产生很大影响。左国进等[20]研究发现，IL-6对GD眼病的病情活动度有很大影响，并且随着病情的加重，IL-6的表达水平也会升高。ALLANORE等[21]也发现，依那西普可以治疗RA合并出现的暂时性甲状腺功能亢进，由此可以看出，TNF-α也可能与RA患者出现甲状腺免疫异常的情况有强联系。那么可以推测，在RA伴发AITD的过程中，两者有共同的细胞因子。

2.6 病毒感染

2.6.1 EB病毒（EBV）感染 EBV感染被公认为与自身免疫性疾病关系密切。DITTFELD等[22]报道称，宿主的免疫应答易被EBV改变，从而出现自身免疫性疾病，包括RA、系统性红斑狼疮（SLE）、AITD等。KUUSELA等[23]通过实验研究证实，活动性RA与溶血性EBV感染有关，在RA发病机制中可能起一定作用。JANEGOVA等[24]研究发现，不少HT和GD患者的EBV感染率很高，可能暗示EBV是影响免疫性甲状腺炎发病的原因之一。金蕊等[25]报道称，甲状腺功能会受到EBV急性感染的影响，且甲状腺癌的发生、发展可能也与EBV有关[26]。因此，可以认为，EBV是导致自身免疫性疾病的一个因素。

2.6.2 丙肝病毒（HCV）感染 感染HCV的机体存在一定的自身免疫反应，会引起各种自身免疫性疾病。亓传旺等[27]阐述了HCV感染者多出现甲状腺功能减退和亚临床功能减退，并发现在AITD的触发物中，HCV感染起了重要作用。YANG等[28]报道中提到，HCV感染可能导致与甲状腺疾病有关的自身抗体的产生。除此之外，HCV感染的患者与正常人相比，RF阳性更为普遍，出现关节疼痛症状也更多，因此，HCV感染可能与RA的产生有关。另外，HCV感染引起甲状腺功能障碍也是学者们的研究热点。陈智等[29]研究表明，在感染HCV的患者血清中检出抗甲状腺抗体的数值达5%～12%，所以，HCV感染与RA伴发甲状腺免疫异常有关。

2.7 维生素D缺乏 维生素D对免疫系统有重要的调节作用。有研究认为，维生素D与RA患者体内的红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）等炎症活动指标均有密切关系[30-31]，且呈负相关，那么可以推测，维生素D在RA中可能可以减少炎性因子介导的骨破坏。BOZKURT等[32]研究发现，HT患者与健康对照组相比，25-（OH）D3水平较低，并且发现25-（OH）D3水平与抗甲状腺过氧化物酶抗体水平呈负相关[33]。因此，在RA合并甲状腺疾病的發病机制中，维生素D的缺乏也有一定的催化作用。

2.8 精神因素 随着社会的发展，人文关怀的突出，关注患者的精神健康也成为医护工作的一部分。冯璐等[34]研究发现，在106例RA患者中，存在焦虑、抑郁状态者占1/3。朱洁等[35]认为，甲状腺激素是一种神经转运因子，其在中枢神经系统和淋巴系统中起到一定作用，能在甲状腺功能正常时激发抑郁状态的产生，并通过调查1000多例GD患者发现，受到抑郁困扰的GD患者比例较健康人群高。可见，焦虑、抑郁等精神因素很可能作为RA伴发甲状腺免疫异常的原因之一。

2.9 环境因素 在许多疾病的发病过程中，暴露于吸烟环境中的疾病会受其不良反应的影响。程琳等[36]实验发现，烟草中的多种化合物是炎性因子的强激动剂，可激发炎性因子的分泌，导致RA的产生，不仅如此，持续吸烟可能导致RA的加重。PRADO等[37]研究发现，吸烟能增加RA患者的炎症反应以及相应的Th1和Th17介导的应答。韩晴等[38]归纳报告显示，吸烟易刺激甲状腺活动而引起的非特异性免疫，可增加GD的易感性，并加剧其临床表现。因此，吸烟可能是RA合并AITD的环境因素。

3 中医学对RA、AITD发病机制的认识

3.1 肝脏功能失调是RA发病的关键因素 RA属中医学“痹病”范畴。RA的病理基础是滑膜炎，而滑膜附着于关节软骨的边缘，属中医学“筋膜”范畴。然肝主筋，其华在爪，人体关节的运动主要在于筋之张弛形成的屈伸。肝藏血，筋的充养依赖于肝血的濡养，肝血充盈，筋可灵活强健。若肝血不足，不能荣于筋，致筋气亏虚，则关节活动不利，取摄有碍。因此，从发病部位看，RA与肝脏有着密切的关系。从病因病机考虑，肝主疏泄，调节脏腑升降，若肝失疏泄，脾失健运，湿邪内生，久则郁热，使生痰饮;肝气不疏，气滞则血瘀;若痰饮、瘀血侵于关节，阻滞经络，可使关节肿胀、僵滞、畸形，这也是RA的典型症状。“肝体阴而用阳”，若肝血亏虚，藏血不足，则体用相因无法平衡，藏泄机能不能完备，肝脏升发的动力不够输布气血津液，造成痰瘀阻滞为痹[39]。因此，肝脏功能失调是RA发病的关键因素。

3.2 甲状腺免疫异常与肝脏功能失调关系密切 前人书籍中并无“甲状腺免疫异常”的记载，但因其主要表现为甲状腺功能亢进与甲状腺功能减退，故归纳为“瘿病”“虚劳”等。中医学认为，情志内伤是影响甲状腺免疫异常的主要因素。而肝主疏泄，调畅情志，肝气条达与否和情绪关系颇为密切。甲状腺功能亢进者多偏向阴虚体质，由于素体肝肾阴虚，加上工作环境、生活压力等导致的情志失调，气机郁滞而化火，肝气无法疏达，痰凝瘀血均壅于颈前而发病。肝脉循喉，也与甲状腺功能亢进病变部位颈前肿大相关。此外，妇女的生理活动与肝经有密切关系，平素若喜忧虑、不节饮食等，易引起肝郁火盛、气滞血瘀、气郁痰凝等，从而导致瘿病的发生[40]。甲状腺功能减退常有本虚标实的特质，标实又主要以气滞、血瘀、痰凝为表现。气能载血、行津，若情志失畅则肝郁气结，血行受阻、水液停聚化为痰瘀;若摄生不慎则脾虚湿盛，湿蕴则痰凝自生，水不化气、水停气阻，又易致气滞血瘀，而这些病理产物又会致使瘿病发生。因此，肝之为病，或亢或衰，对甲状腺免疫起着重要的作用。

3.3 痹病与瘿病共病的病因病机 痹病与瘿病共同的病因包含先天不足、外邪侵入、久病正虚、劳逸失调、饮食不节等，两者的致病因素均有“痰、瘀、虚、邪”。肝在人体的气化运行中扮演了不可替代的角色，既能疏泄肝气，又可贮藏血液，肝脏的疏泄功能直接受到侵犯，则会造成他脏运行失常。若肝无法疏通，气血津液运化失常，则会形成痰凝、血瘀，使得骨节筋脉被阻滞，发为痹病;另外，肝失条达，气机郁滞，久而久之易津结痰凝，壅滞颈前形成瘿瘤，成为瘿病，终导致痹病和瘿病共病。可见，肝脏功能的失常是人体产生痰浊瘀血的重要因素，亦是痹病和瘿病的关键病机。

4 小 结

RA是一种以关节受累为主要临床表现的慢性进行性自身免疫性疾病，严重影响患者的日常学习、工作和生活，且常伴发其他自身免疫性疾病，而AITD是常见伴发病之一。当RA患者合并甲状腺免疫异常时，其早期临床表现并不明显，但实验室检查可有异常表现。因此，在RA常规治疗的同时，应注意相关免疫性疾病的检查，并及时干预，在治疗中联合调节甲状腺免疫的药物，有助于疾病的预后转归。

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收稿日期：2019-04-24;修回日期：2019-06-06