生物陶瓷材料的研究与应用*

2019-10-25张文毓

陶瓷 2019年8期

张文毓

(中国船舶重工集团公司第七二五研究所河南洛阳 471023)

前言

生物陶瓷材料是材料工业发展中的新兴领域，目前由于应用范围不断扩大，受到了世界各国的重视。生物陶瓷材料主要是指用作特定生物或者生理功能的一类材料，可以直接用于人体或者与人体直接相关的生物、医用以及生物化学的陶瓷材料。医用生物陶瓷材料是当今世界各国大力研究与发展的生物医用材料。羟基磷灰石(分子式Ca10(PO4)6(OH)2，简称HAP或HA)是目前生物陶瓷材料中应用最广泛的生物活性陶瓷材料之一。生物陶瓷材料作为生物材料三大系列之一，由于没有毒副作用、与生物体组织有良好的生物相容性等优点，越来越受到青睐。

1 概述

1.1 生物陶瓷材料定义

生物陶瓷材料是指植入生物体内并具有一定功能作用的陶瓷材料，其表面结构、摩擦系数、密度、导热性和强度等方面与骨质材料十分类似。

1.2 生物陶瓷材料分类

根据在生物体内的活性，可将生物陶瓷材料分为3种：生物吸收性陶瓷、生物活性陶瓷和生物惰性陶瓷。其中对于生物活性和生物吸收性陶瓷材料的研究已基本成熟，而对生物惰性陶瓷材料至今还有很多领域仍需要进行更为深入的研究及探索。

1.2.1 生物吸收性陶瓷材料

生物吸收性陶瓷(Absorbable ceramics)材料存在新骨形成并伴随陶瓷材料降解，因此又称生物可降解性陶瓷材料。最早是由Driskell等于1973年报道并提出的，此报道指出β-Ca3(PO4)2多孔陶瓷材料植入生物体后，可以被快速吸收，并发生骨置换。可吸收生物陶瓷材料在生物体内的作用是使缺损部位被新生的骨组织取代，而自身则被体液溶解吸收或被代谢系统排出体外，但其降解速度快，不利于诱导成骨。目前，最常用的可吸收生物陶瓷材料主要以β-磷酸三钙(β-TCP)及硫酸钙生物陶瓷材料为代表[1]。

可吸收生物陶瓷材料是指材料在生物体内可以逐渐降解，参与生物体的新陈代谢，被组织吸收，这类材料目前主要有聚磷酸钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、多孔羟基磷灰石。磷酸钙基生物材料与骨骼中的矿物有着相似成分，并且具备较好的生物降解性、生物活性和骨传导性，可通过成形、烧结工艺制备成与骨结构相似的高强度功能性支架，植入材料降解后的钙磷产物可以作为原料被成骨细胞吸收并用于新骨重建。因此，以羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-TCP)为代表的磷酸钙基陶瓷材料成为了生物医用材料的研究热点，关注度已超过聚乙醇酸(PGA)和聚乳酸(PLA)等生物医用有机高分子材料，并于20世纪80年代初期在国外开始市场化应用。国内在20世纪90年代才开始相关材料的应用研究，并在近几年取得了部分市场化开发成果。

1.2.2 生物活性陶瓷材料

活性生物陶瓷材料是指材料本身具有良好的生物相容性，但不能在生物体内发生降解。生物活性陶瓷材料是一类能对机体组织进行修复、替代与再生、具有能使组织和材料之间形成键合作用的材料。“生物活性”概念最早是由美国的Hench 教授提出的，它改变了人们传统所认为的“任何人造植入体在人体内都将引发异体反应并在界面形成非粘附性疤痕组织”观点，从而开创了生物活性材料的研究新领域。在生物活性陶瓷材料中一般含有羟基，可以将其做成多孔性，诱发新生骨的生长，并与生物组织表面发生牢固键合，且能被生物组织长入，最具代表性的生物活性陶瓷材料包括：生物活性玻璃、羟基磷灰石陶瓷。

1.2.3 生物惰性陶瓷材料

生物惰性陶瓷材料是指在生物体内几乎不发生变化的材料。一般生物相容性好，具有稳定的化学性能陶瓷称为生物惰性陶瓷材料。生物惰性陶瓷材料具有不降解、耐腐蚀、耐磨损的优点，且有较高硬度和抗弯强度，目前作为医用陶瓷材料，主要用于人体骨骼、关节的修复与替换、人造牙根、中耳小骨和心脏瓣膜等。目前最常用的生物惰性陶瓷材料是氧化铝陶瓷和氧化锆陶瓷。近些年来，氮化硅陶瓷材料也因其优异的生物相容性和力学性能引起了广泛关注，越来越多的学者开始对其进行研究探索。

常见生物陶瓷主要制备方法、相关特征比较及常见用途见表1。

表1 常见生物陶瓷材料主要制备方法、特性及常见用途[2]

续表1

1.3 生物陶瓷材料特点

生物陶瓷材料兼具不锈钢、塑料材料的特点，同时还具有较好的亲水性，可以与生物体内的生物组织和细胞保持良好的亲和性。当前生物陶瓷材料主要用于人体硬组织修复和重建，不同于传统的陶瓷材料，不仅包括多晶体，还包括单晶体、非晶体生物玻璃和微晶玻璃、涂层材料、梯度材料、无机与金属的复合、无机与无机、无机与有机或生物材料的复合材料。

1.4 生物陶瓷材料加工方法

生物陶瓷材料传统加工方法加工人工骨时，自动化程度低,操作比较复杂,获得的人工骨制件比较简单,加工出的细微结构在大小、形状、数量及分布等方面难以满足患者的个性化需求。而将3D打印技术运用到生物陶瓷材料加工过程中，可加工出形体复杂的骨骼或生物支架，这就大大减少了材料的浪费，降低了后期加工量。除此之外，利用医学的CT影像成形技术，通过反向3D建模，可实现患者的个性化需求,且因形态拟合程度高,可减少手术创伤。

在认识到生物陶瓷材料3D打印技术所具有的前景后，国内外不同领域的研究人员或企业团队对其进行了更加深入的探索，促进了3D打印技术对传统生物陶瓷材料加工工艺的改进,并在生物陶瓷的成形材料、工艺参数及后处理工艺和多孔结构骨模型的建模等方面都取得了较大的成果。

生物陶瓷材料3D打印成形的理想人工多孔骨植入物，应具有合理的内部多孔结构和外部形状,其内外部多孔结构在很大程度上影响着多孔植入部件的生物和力学性能,所以多孔植入部件的设计应建立在可控的结构参数和力学参数基础上,同时还要满足仿生力学性能。目前常见的实体骨建模技术有激光选区熔化技术、电子束熔融技术、光固化技术和其他成形技术。

随着人类健康医疗标准的提高，3D打印技术与生物陶瓷材料的结合，推动了生物陶瓷材料制造技术及工艺的发展,突破了传统加工工艺的桎梏，满足了患者的个性化需求，尤其在医用领域的骨组织工程、口腔临床、整形外科、心血管外科等方面都具有很好的前景。但生物陶瓷材料3D打印技术成本较高,未来发展方向应是开发更多的生物陶瓷材料及其复合材料,降低脆性,增强陶瓷材料韧性等，而不仅仅局限于硬组织打印。随着3D打印技术和生物陶瓷材料的蓬勃发展,相信在不久的将来,生物陶瓷材料3D打印的应用将会更加广泛，同时也会面向大众,深入到普通人中间，在医疗健康方面使更多人受益[3]。

2 研究现状

羟基磷灰石作为人体和动物骨骼中的重要无机成分，在人体骨骼中占据重要的地位。据了解，羟基磷灰石占人体骨骼的60%，在齿骨中的比例则高达97%。长期以来，医学界采用有机高分子、金属等生物材料作为齿骨的替代材料，这些生物材料由于与自然骨成分完全不同，在适应性和相容性方面无法很好地满足人体的基本需求。羟基磷灰石生物陶瓷材料则在替代齿骨方面具有明显优势。它不仅具有良好的生物相容性和传导性，能够与人体骨骼和动物骨骼发生化学反应，而且没有毒副作用、无刺激性、无致敏性、无致癌性和突变性等，因此是充填骨缺损的最为理想材料。基于此，羟基磷灰石生物陶瓷材料在医学领域有了广泛的研究，也被频繁地应用于医学临床上，并取得了一定成效。

凭借其良好的生物活性和生物相容性，羟基磷灰石生物陶瓷材料正在逐渐成为最佳的增强材料之一，在硬组织替代、材料修复方面有着独特优势，对生物陶瓷材料的发展和应用具有重要的推动作用。据报道，生物陶瓷材料的年营业额则已经高达120亿美元/年，而羟基磷灰石生物陶瓷材料等人体硬组织替换材料的营业额则占到生物陶瓷材料年营业额的19.2%。并且，人体硬组织替换材料的营业额每年均以7%～12%的速度在不断增长。随着全球老龄化发展，人体硬组织替换材料的应用价值不断凸显，引起了医学界、学术界及社会各阶层的广泛关注。而作为理想的硬组织替代材料之一的羟基磷灰石生物陶瓷材料必然会受到关注和重视[4]。

我国近几年对生物陶瓷材料的研究主要集中在激光熔覆生物陶瓷涂层，以及抗菌生物陶瓷材料功能方面、稀土在生物陶瓷材料领域的应用这几方面。2014年度生物陶瓷材料大会关注的研究热点，如组织再生的生物陶瓷材料及复合材料、用于疾病诊断/治疗的纳米无机材料、生物陶瓷涂层材料、用于药物释放的纳米无机材料等。

国内涉及生物陶瓷材料的国家重点实验室有:新型陶瓷与精细工艺国家重点实验室(清华大学)、高性能陶瓷和超微结构国家重点实验室(中国科学院上海硅酸盐研究所)、无机合成与制备化学国家重点实验室(吉林大学)、材料复合新技术国家重点实验室(武汉理工大学)、有机无机复合材料国家重点实验室(北京化工大学)等，许多高校和研究机构对生物陶瓷材料,尤其是复合生物陶瓷材料这方面，一直在进行着相关的研究。

3 应用进展

近日，中国科学院(Mn-TCP)生物陶瓷材料支架。研究团队与上海交通大学附属第九人民医院教授蒋欣泉团队合作，制备出了由空心管基元堆叠而成的3D打印生物陶瓷材料支架。同时，该研究小组还通过3D打印技术成功制备了硅酸三钙骨水泥支架及兼具抗菌与成骨活性的生物陶瓷材料支架，在骨组织工程领域展示了良好的应用前景[5]。

生物医用材料目前已成为各国科学家竞相研究和开发的热点，国内生物医学材料和制品70%～80%依赖进口，并基本属于仿制，我国的生物医用材料在全球的市场份额只占2%，产品技术水平大多处于初级阶段。伴随社会人口老龄化，到2020年，我国将需要人工关节80万套/年、血管支架160万个/年、眼内人工晶体140万个/年，对生物陶瓷材料需求将大幅增加[6]。

3.1 医用生物陶瓷材料

医用生物陶瓷材料主要用于移植生物陶瓷材料以及具有粉刺及科学仪器的医疗设备。移植生物陶瓷材料具体会用于牙齿和骨头替换的医疗设备及移植体。生物陶瓷材料在生物构成的生物活性和金属制造中形成多种复合材料，具体包括自然聚合物、碳纤维或者碳纳米管，因此生物陶瓷材料在医学移植材料中具有非常重要的应用。

3.2 移植生物陶瓷材料

生物陶瓷材料的耐磨性与生物相容性等特点导致这种材料在许多医疗设备中具有较大的适用性。可以通过药物传递到人工关节、刺激器和电子传感器。比如氧化锆和氧化铝材料由于自身的化学稳定性较好，因此可以更好地承受人体的不友好环境。其中牙齿和骨代替是移植生物陶瓷材料的主要市场。牙科的诊治具体包括胶合剂、粘合剂、牙髓、印模材料以及其他设备。当前对于牙齿材料以及市场竞争激烈，因此对技术和设备的要求较高，随着人口老龄化程度的不断加深，牙齿的移植安装也将成为医学领域中的重要内容，因此生物陶瓷材料的应用程度也会在不断加深。

氧化铝和氧化锆材料在骨移植中具有重要地位，当前随着相关技术的发展，该材料的稳定性研究力度不断加大，同时通过对人体骨骼成分以及承受力的对比，发现该类材料在骨组织工程研究中可以发挥非常重要的作用。随着生物陶瓷材料研究范围的扩大，更加优质和稳定的材料也会不断问世。

3.3 生物医疗设备用陶瓷材料

具体包括成像仪、医学化验设备、检验系统以及超声波设备。医疗设备的数量和种类对机械技术以及材料技术有非常重要的依赖性，因此通过对当前医疗发展水平的研究，可以发现，在今后的医疗器械领域，生物陶瓷材料的应用价值也会不断增加，同时市场对生物陶瓷材料的需求量也会大大增加。

3.4 移植体陶瓷材料应用

在牙齿保洁行业，由于牙齿的消耗情况不断加大，牙科设备的更新换代也会不断加快。当前社会中快节奏的生活方式，导致人们的生活工作压力不断增加，这种趋势导致牙科医院的受众不断增加，对设备和牙齿替代材料需求的数量也会大幅度增加。通过相关数据发现，牙齿用具设备数量不断增加的原因主要有以下2个方面：

1)人类老龄化程度不断增加，导致老年人的数量不断增加，牙齿更换率不断增加。

2)年轻人的生活压力工作压力导致后槽牙磨损程度增加，因此更换情况也不断变得严重。目前通过对生物陶瓷材料的研究和利用对于进一步降低生产周期和生产成本具有非常重要的意义[7]。

3.5 羟基磷灰石生物陶瓷材料应用

羟基磷灰石生物陶瓷材料凭借其良好的生物相容性，在人体内和动物体内能够与骨骼进行紧密结合。并且能够在体液的作用下会部分溶解，同时羟基磷灰石生物陶瓷材料被人体吸收、利用，生长出新的组织，实现骨骼的内部传导。除此之外，羟基磷灰石生物陶瓷材料具有较强的吸附能力，较好的生物活性和较大的表面积以及高度的溶解性，在很多领域具有重要的潜在价值，具体来说，羟基磷灰石生物陶瓷材料主要应用在以下几个方面。

3.5.1 生物诊断和生物检测

在生物诊断和生物检测中，细胞和活体的荧光成像具有重要的作用。羟基磷灰石的纳米颗粒组成相对简单，在具体合成中能够吸入有机荧光分子和部分发光基因，同时，羟基磷灰石也是常用的生物成像试剂之一，可以用于生物诊断和生物检测中。

3.5.2 基因和药物传递以及免疫治疗

羟基磷灰石生物陶瓷材料纳米颗粒具备独特的多孔组织结构，持久的释放性以及良好的生物活性，被广泛地应用在药物传递、基因传递和肿瘤治疗中。并且，利用羟基磷灰石生物陶瓷材料负载治疗用药物时能够预防药物活性成分的降解，控制释放速度，提高药物性能。

3.5.3 骨组织工程

羟基磷灰石生物陶瓷材料凭借其良好的生物相容性，较强的吸附能力，较好的生物活性和较大的表面积以及高度的溶解性，能与骨骼形成牢固的化学结合，在替代人工骨和人工口腔材料方面具有广阔的应用和发展前景。为了扩大羟基磷灰石生物陶瓷材料在骨组织工程中的应用范围，满足多样化的需求，羟基磷灰石生物陶瓷材料开始与多种材料进行复合，增强羟基磷灰石生物陶瓷材料的机械性能。羟基磷灰石生物陶瓷材料与其他材料的复合不仅保留了羟基磷灰石生物陶瓷材料天然骨的类似结构，而且充分发挥了其生物相容性的优势，提高了复合材料的加工性能和可生物降解性，从而形成理想的骨组织替代材料。

3.5.4 穿皮器件及软组织修复

羟基磷灰石生物陶瓷材料凭借其良好的生物相容性、高度的溶解性，植入体内后能与组织在界面上形成化学键性结合，不仅安全、无毒，还能传导骨生长，是典型生物活性陶瓷材料。羟基磷灰石生物陶瓷材料具有较强的吸附能力，使骨细胞附着在其表面，随着新骨的生长。并且通过晶体外层成为骨的一部分，新骨以从结合处孔隙攀附生长。

将羟基磷灰石生物陶瓷材料进行表面涂层处理，植入人体后，人体骨骼能够及时与羟基磷灰石生物陶瓷材料表面进行融合、沉淀，并与羟基磷灰石生物陶瓷材料的钙、磷离子形成化学键，加强羟基磷灰石生物陶瓷材料与骨骼的紧密融合。将羟基磷灰石生物陶瓷材料植入肌肉或韧带等软组织中，微毛细管和无炎性细胞不复存在。当羟基磷灰石生物陶瓷材料用作穿皮种植时，能够与上皮组织进行密和，防止细菌感染和炎症。由此可知，羟基磷灰石生物陶瓷材料可以应用于软组织修复和穿皮器件，并具有良好的应用效果。

综上所述，羟基磷灰石生物陶瓷材料不仅可以用于生物诊断、生物检测、基因和药物传递以及免疫治疗，还能够应用于骨组织工程、穿皮器件及软组织修复中，是理想的人体硬组织替换材料。同时，羟基磷灰石生物陶瓷材料凭借其良好的生物相容性、生物活性，高度的溶解性，较强的吸附能力已经成为生物陶瓷材料中最佳的增强材料。随着羟基磷灰石生物陶瓷材料不断发展和应用，必将在人体硬组织替换和修复材料的发展中远走越远。

不同种类的生物陶瓷材料物理、化学和生物学性质差别很大，在医学领域中有着不同的用途。在临床中，生物陶瓷材料主要用于肌肉-骨骼系统的修复和替换，用于骨科、整形外科、牙科、口腔外科、心血管外科、眼外科、耳鼻喉科及普通外科等方面，在临床上已用于髋、膝关节、人造牙根、牙嵴增高和加固,颌面重建、心脏瓣膜、中耳听骨等。也可用于测量和诊断，用于心血管系统的修复和制作药物释放和传递载体。它们的生物相容性和磁性或放射性，能有效治疗肿瘤。生物陶瓷材料药物释放载体是20世纪80年代末开始发展出来的一类新型药物缓释系统。生物陶瓷材料在临床的部分应用见表2。

表2 生物陶瓷重要应用

续表2

具有生物活性的陶瓷制品制造。生物陶瓷材料相比金属材料具有较好的生物兼容性，有望用于生物医疗领域代替钛合金等金属材料，实现可降解、再生的植入物的制造；同时，经过高温烧结获得的生物陶瓷材料植入物具有较高的机械强度、硬度和压缩强度，极其稳定，在体内易于溶解，不易氧化、不易腐蚀变质，热稳定性好，便于加热消毒、耐磨、有一定润滑性能，不易产生疲劳现象，和人体组织的亲和性好，能够极好地满足植入要求。生物陶瓷材料增材制造工艺的发展，将带动活性植入物在高端医疗领域的突破发展[8]。

除了最为常见的羟基磷灰石(HA)和磷酸三钙(TCP)生物陶瓷材料外,其他材料在现实领域中的应用也非常重要,如单晶氧化铝、氧化锆、碳素生物材料、生物玻璃陶瓷材料及各种复合材料。由于其中的复合材料几乎综合了其组成材料所特有的优点,所以研究热度一直不减。