胰腺内分泌肿瘤23例临床诊治分析

何少武 吴波 金钢 胡先贵

1解放军第960医院(泰安院区)普通外科，泰安 271000；2海军军医大学附属长海医院普外三科，上海 200433

【提要】 胰腺内分泌肿瘤(PET)是一类少见的胰腺肿瘤，本文回顾性分析了海军军医大学附属长海医院行手术治疗并病理确诊的23例PET患者的临床资料，其中胰岛素瘤10例，胃泌素瘤2例，无功能性PET 11例；良性16例，恶性5例。B超、CT、MRI及EUS等影像学检查的胰腺占位性病变发现率分别为60.9%、78.3%、76.9%、100%。术后发生胰瘘5例、急性胰腺炎1例， 均经非手术治愈。获随访的16例良性PET患者未发现有肿瘤复发；5例恶性者中，1例于术后28个月死于腹腔转移、肝转移，1例恶性胃泌素瘤患者术后13个月发现肝转移，多次行微波消融治疗，现随访57个月仍存活，其余3例健在无复发，最长1例已达10年。手术仍是PET最主要的治疗方法，即使并发肝转移，积极争取彻底的手术切除仍可获得满意的疗效。

胰腺内分泌肿瘤(pancreatic endocrine tumors, PET)是一类少见的胰腺肿瘤，发病率较低，占胰腺肿瘤的1%～2%[1]。临床上根据其是否分泌过量激素分为功能性与无功能性两大类。由于不同细胞来源的PET临床表现不一，且早期缺乏特异性，临床上容易误诊和漏诊。本研究回顾性分析23例PET患者的临床资料，以提高对该病的认知。

一、资料与方法

1．一般资料：收集2007年3月至2017年12月间海军军医大学附属长海医院收治的23例经手术及病理确诊的PET患者。其中男性6例，女性17例，年龄20～69岁，平均49岁；病程7 d～22年；胰岛素瘤10例，胃泌素瘤2例，无功能性PET 11例。

2．临床表现：10例胰岛素瘤患者中6例具有典型的“Whipple三联征”，1例表现为反复发作短暂性意识障碍、抽搐而误诊为癫痫，长期接受抗癫痫药物治疗并造成智力障碍，1例经常感头晕、四肢乏力，2例因上腹部不适，偶有隐痛，入院查体时发现。10例胰岛素瘤均为良性。2例胃泌素瘤主要表现为上腹部疼痛、反酸、呕吐及腹泻等症状，其中1例有十二指肠、胃窦部顽固性多发溃疡，1例合并有甲状旁腺瘤。11例无功能性PET患者中上腹隐痛不适5例，腹胀、腰背部胀痛2例，腹部包块2例，因“黄疸”误诊为胰头癌1例，无症状、体检时发现胰尾部占位1例。

3．实验室检查：10例胰岛素瘤患者空腹血糖为0.96～2.78 mmol/L，平均(2.26±0.40)mmol/L；空腹血清胰岛素为58～160 mU/L，平均(96±22)mU/L；胰岛素指数(胰岛素/血糖)均>0.3，最高达1.33； 6例OGTT试验呈低平曲线。2例胃泌素瘤患者的基础胃液分泌量/高峰胃液分泌量比值(BAO/MAO)分别为0.70和0.76，均>0.6；空腹血清胃泌素水平分别为1 400 pg/ml和1 800 pg/ml，显著高于100～200 pg/ml的正常值。23例患者均行常规肿瘤标志物检查，除1例恶性无功能性PET患者CA19-9﹥300 U/ml外，其余均在正常范围。

4．影像学检查：23例患者均行彩超、CT检查。彩超发现14例(60.9%)胰腺占性位病变，CT发现18例(78.3%) (图1)，其中1例有肝转移；13例行MRI检查，10例(76.9%)发现胰腺占性位病变；5例行EUS检查，均发现胰腺占性位病变；3例行DSA检查，2例(66.7%)发现胰腺占性位病变。

5．手术方式：23例患者均行手术治疗，其中1例胰岛素瘤患者有2个肿瘤，分别位于胰腺体、尾部，其余均为单发肿瘤。术式：单纯行胰腺肿瘤剜除术3例，胰腺钩突部切除1例，腹腔镜胰头部肿瘤剜除术1例，中段胰腺切除、胰腺空肠吻合术5例(其中1例同时行肝转移灶切除)，胰尾部切除术6例，胰体尾部切除+脾切除术4例，保留十二指肠的胰头切除术1例，胰十二指肠切除术1例，保留幽门的胰十二指肠切除术1例。

二、结果

1．病理结果：23例患者均经术后病理确诊为PET，其中良性18例(胰岛素瘤10例，胃泌素瘤1例，无功能性PET 7例)，恶性5例(胃泌素瘤1例，无功能性PET 4例)。肿瘤直径0.8～7.5 cm，平均2.2 cm。良性肿瘤大多数有完整包膜，边界清楚。恶性肿瘤除1例有完整包膜外，其余均边界不清；浸润包膜、神经2例(图2)，脉管内癌栓1例，直接浸润胰周脂肪、脾脏1例，浸润包裹肠系膜上动脉伴淋巴结、肝转移1例。15例行免疫组织化学检查，其中CgA阳性7例(图3)，Syn阳性10例(图4)，NSE阳性5例，CK阳性6例，insulin阳性6例。

2．手术疗效及并发症：本组无手术死亡，术后发生胰瘘5例(21.7%)，均经非手术治愈；1例行保留十二指肠的胰头切除术患者于术后第6天出现腹胀并血、尿淀粉酶升高，CT检查提示胰腺肿大，诊断为“术后急性胰腺炎”， 经非手术治愈；10例胰岛素瘤患者中9例(90.0%)术后血糖恢复正常(其中1例术后血糖反跳性升高，空腹血糖为7.9 mmol/L，2周后血糖恢复正常)，1例术后血糖为3.4 mmol/L，但无低血糖症状。2例胃泌素瘤患者，术后腹痛、腹泻等临床症状消失，1例有十二指肠、胃窦部多发溃疡者，术后2个月复查胃镜溃疡已愈合。

3．随访：21例患者术后获得随访，随访时间24～120个月。16例良性PET患者，定期行B超或CT等检查均未发现肿瘤复发，其中 1例行胰体尾部切除+脾切除术患者，术后1年复查空腹血糖升高，诊断为糖尿病，需口服降糖药物治疗；5例恶性PET患者中1例于术后28个月死于腹腔转移、肝转移，1例恶性胃泌素瘤患者术后13个月发现肝转移，多次行微波消融治疗，现随访57个月仍存活，其余3例健在无复发，最长1例已达10年。

图1 增强CT动脉早期见胰头肿块周边明显强化 图2 恶性PET肿瘤细胞侵犯被膜(HE ×40)

图3 无功能性PET的CgA表达(免疫组化 ×200) 图4 无功能性PET的Syn表达(免疫组化 ×100)

讨论近年来随着对PET疾病认识的不断提高以及检测、诊断技术的不断进步，临床发现并确诊的PET病例明显增多，但由于该病发病率低、肿瘤体积大多较小且位置隐蔽、临床表现复杂多变等因素，临床上误诊、漏诊率仍较高。文献报道其误诊率高达53.3%[2]。PET生长缓慢，但具有恶变倾向，容易发生远处转移，局限于胰腺的仅占14%，发生区域转移占22%，远处转移高达64%[3]，肝转移是PET预后不良的关键因素[4]，因此早期诊断，及时手术治疗是提高疗效的关键。

PET是一类起源于胰岛APUD细胞的异质性肿瘤，病理类型复杂，临床症状主要取决于肿瘤是否分泌相应的激素及水平，因此临床上将其分为功能性与无功能性两大类。功能性PET以来源于胰岛B细胞的胰岛素瘤最为常见，占70%以上，恶性者低于10%，肿瘤大多数为单发，约10%为多发。胰岛素瘤的定性诊断主要根据典型的“Whipple三联征”，本组10例胰岛素瘤患者中6例具有典型的“Whipple三联征”，诊断不难；同步血清胰岛素≥6 mU/L，C肽浓度≥200 pmol/L和胰岛素原≥5 pmol/L可作为补充诊断[5]。对症状不典型者可在严密监护下通过饥饿试验协助诊断。值得注意的是临床上因反复发作短暂性意识障碍、抽搐而误诊为癫痫者并不少见，本组就有1例长期误诊为癫痫而得不到及时治疗，造成智力障碍。胃泌素瘤来源于胰岛的A1细胞，占20%左右，多数为恶性，是最常见的恶性功能性PET。肿瘤常为多发，可发生于胰外，以十二指肠和胃壁多见，约90%的病灶位于“胃泌素三角”区。胃泌素瘤患者多伴有“Zollinger-Ellison综合征”，诊断首选血清胃泌素水平测定，如果空腹血清胃泌素水平﹥1 000 pg/ml即可诊断为胃泌素瘤。本组2例胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平均显著高于正常值。近年来由于质子泵抑制剂的广泛使用，一方面掩盖了胃泌素瘤患者的临床症状，又可造成血胃泌素水平升高，给诊断带来困难，也容易导致误诊、漏诊[6]。由于20%～25%胃泌素瘤患者伴有多发性内分泌瘤病Ⅰ型(MEN-1)，还应测定血清钙、甲状旁腺激素、胃泌素、泌乳素等激素水平，以排除MEN-1。其他功能性PET包括胰高血糖素瘤、血管活性肠肽(VIP)瘤、生长抑素瘤等均很少见或罕见。胰高血糖素瘤来源于胰岛A细胞，70%～80%为恶性，肿瘤主要位于胰腺体尾部。临床表现为高血糖、糖尿病和顽固性皮损。皮损具有特征性，为游走性坏死性红斑。一般认为血清胰高血糖素﹥1 000 pg/ml即可诊断。VIP瘤来源于胰岛D1细胞，该病多表现为严重的顽固性腹泻和低血钾，空腹血清VIP水平﹥200 pg/ml对诊断VIP瘤具有重要意义。生长抑素瘤来源于胰岛D细胞，大多数为恶性，90%肿瘤为单发。临床主要表现为糖尿病、胆石症、脂肪泻三联征。由于生长抑素生理功能复杂，故生长抑素瘤的临床表现差异很大，当血浆生长抑素﹥1 000 pg/ml时对诊断有意义。

无功能性PET发病隐匿，病程发展缓慢，由于缺乏与激素过度分泌相关的特异性症状，早期发现困难，多因肿瘤较大出现压迫症状或体检时偶然发现。临床症状、体征主要与肿瘤的大小、部位、局部浸润及远处转移等情况有关，腹痛是最常见的症状，其他有消瘦、腹胀、黄疸等。无功能性PET以胰头部多见，50%以上为恶性。本组中以腹痛为主要症状者占45.5%，但恶性者只占36.4%，较文献报道低，可能是病例数较少的缘故。

B超、CT、MRI等是目前常用的检查方法，但灵敏度和特异度欠佳，常用于相关的鉴别诊断和转移灶的检测[7]。CT及MRI对于直径>2 cm肿瘤的诊断阳性率较高，但对于直径<1 cm肿瘤的诊断阳性率则较低。本组B超、CT、MRI检查阳性率分别为60.9%、78.3%、76.9%。EUS是目前PET最有效的检查手段之一，由于不受腹壁脂肪及胃肠道内气体的影响，能直观地显示肿瘤的形态、大小、境界、内部回声和周围组织、淋巴结有无受累等情况，还能显示肿瘤与胰管和胆管的关系，对手术方式的选择有重要的指导意义，尤其对胰头部直径在2 cm以下的PET诊断具有独特优势。本组EUS检查的阳性率为100%。生长抑素受体显像(SSRS)和PET-CT是目前敏感性较高的定位诊断方法，对于CT、MRI检查未能发现病灶者，SSRS是首选的。文献报道[8]，SSRS诊断胃泌素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤和无功能性PET的灵敏度为75%～100%，但对胰岛素瘤仅为50%～60%。SSRS的不足之处在于对<1 cm病灶的灵敏度明显下降，而PET-CT在小病灶的检出方面具有明显的优势。由于受技术条件和价格昂贵等因素的限制，SSRS和PET-CT检查尚不能广泛应用。

PET的治疗应首选手术治疗，也是恶性PET目前唯一的可治愈方法。手术方式的选择取决于肿瘤的部位、大小、数量及性质。对于位置表浅、单发、直径﹤2 cm、距离主胰管2～3 mm以上倾向于良性的肿瘤，适合行单纯肿瘤摘除术，此术式损伤小、并发症少。如果肿瘤较大、有浸润性表现或位置深在、与主胰管关系密切、位于胰头部者，可行保留十二指肠的胰头切除、保留幽门的胰十二指肠切除或胰十二指肠切除术，位于胰腺颈部或体部者，可行中段胰腺切除术，位于胰腺体尾部者，可行胰体尾部切除术，并根据术中情况决定是否保留脾脏。如果高度怀疑或证实为恶性肿瘤，外科治疗原则与胰腺癌一致，应行根治性切除，同时行区域性淋巴结清扫。由于胃泌素瘤常发生淋巴结转移，故在手术切除病灶的同时提倡行区域性淋巴结清扫。Bartsch等[9]回顾性分析了48例手术治疗的胃泌素瘤患者，发现行系统性淋巴结清扫者对生物化疗疗法的反应及预后要好于未行系统性淋巴结清扫者。除胰岛素瘤外，其他功能性和无功能性PET中，恶性者居多，然而有46%～93%的恶性者在确诊时已发生肝脏多发转移[10]，目前常规处理策略是切除胰腺原发病灶、周围转移淋巴结及肝脏转移灶，对不能切除的肝脏转移灶行肝动脉栓塞、外科减瘤、射频消融、化疗及靶向治疗等综合治疗[11-13]。有临床研究表明，如果完全切除原发灶及肝脏转移灶后，患者的5年生存率可达60%～80%，而不能切除病灶的转移病例的 5年生存率只有20%～30%[14-15]。Hung等[16]研究证实，在切除胰腺原发病灶后，行肝动脉栓塞治疗肝转移灶，并随访24个月，92%的患者局部无复发，61%的患者无肿瘤进展。本组资料也显示， 5例恶性PET患者中，1例术前就已经发现有肝转移者生存 28个月，1例恶性胃泌素瘤患者术后发现肝转移，经多次行微波消融治疗，现随访57个月仍存活，其余3例健在无复发，最长1例已达10年。因此，对于恶性PET，无论是术前还是术后发生肝转移，若无手术禁忌，应积极争取合并切除转移灶，以提高患者的生活质量和改善患者的预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突