加味酸枣仁汤联合地西泮治疗焦虑性失眠的临床研究*

张 文，占翠芹，朱倩芸

（武汉市优抚医院一病区，武汉 430023）

失眠是临床常见疾病，是由于患者睡眠质量或睡眠时间未达生理要求而导致的一系列诸如头晕、头痛、紧张、焦虑等躯体不适症状，已成为困扰成年人群的一大病症，不仅影响患者身心健康，还严重影响患者的生活质量。失眠的发生发展是多种因素综合作用的结果，而其中焦虑是诱发和加重失眠的主要因素。目前，临床治疗焦虑性失眠多采用苯二氮卓类镇静催眠药物，具有明确的安眠效果[1]。地西泮是一种常见的苯二氮卓类药物，随剂量的不断增加有治疗焦虑、失眠、惊厥、癫痫等作用，尤其对焦虑性失眠的疗效较好，但长期应用会导致患者的耐药性和药物依赖性，还会产生头晕头痛、嗜睡等多种不良反应[2]。中医认为，失眠的病机为肝郁血虚，治疗应以清热除烦、养血安神为宜[3]。加味酸枣仁汤是由酸枣仁、茯苓、知母、栀子、川芎、蝉蜕、淡豆豉、炙甘草等多种中药成分煎制而成的汤剂，具有安神宁心、清热除烦、调肝养血的作用[4]。本研究探讨加味酸枣仁汤联合地西泮治疗焦虑性失眠的临床疗效，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入研究对象为2016年1月—2018年5月武汉市优抚医院收治的焦虑性失眠患者100例。本研究经本院医学伦理委员会批准。病例纳入标准：1）焦虑性失眠的诊断符合《中国成人失眠诊断与治疗指南》中的相关规定[5]：①临床表现为入睡困难、睡眠质量差、多梦易醒、思想不集中、白天容易疲劳等症状；②失眠影响正常的生活和工作；③14分＜汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分＜29分；④匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）＞7分。2）知情同意且签署知情同意书患者。病例排除标准：1）由药物或短暂环境变化引起的失眠患者。2）服用精神类药物患者。3）严重心、肝、肾等功能不全患者。4）妊娠或哺乳期妇女。5）过敏体质患者。

将100例入选病例按照随机数字表法随机均分为对照组和研究组，比较两组性别、年龄、病程、体重指数（BMI）、受教育时间等临床资料，差异无统计学意义（P＞0．05），有可比性。见表 1。

1.2 治疗方法 两组患者于治疗期间禁用烟、酒、咖啡、浓茶等。对照组患者给予地西泮（购自安徽济人药业有限公司，规格 2．5 mg/片，生产批号20151123）治疗，口服，5 mg/次；研究组患者在对照组治疗的基础上联合给予加味酸枣仁汤治疗，方中包括酸枣仁 15 g，茯苓 15 g，知母 12 g，栀子 10 g，川芎10 g，蝉蜕6 g，淡豆豉6 g，炙甘草 6 g，加水煎至200 mL，200 mL/剂，1 剂/日，于午休和晚上睡前分两次温服。两组均连续给予治疗4周。

表1 两组患者一般临床资料比较Tab.1 Comparison of general clinical data of patients between two groups

1.3 临床疗效 临床疗效主要分为3个等级，具体为：1）治愈：睡眠恢复正常，睡眠深，睡醒后精力充沛。2）好转：睡眠有所改善，睡眠深度增加，睡眠时间增加但不足3 h。3）未愈：睡眠无改善，甚至加重。总有效率=治愈、好转例数之和/总例数×100%[7]。

1.4 观察评分 评价并比较两组治疗前后的HAMA、SAS及PSQI评分。

1.4.1 HAMA评分 HAMA包括14项，分别为焦虑心境、紧张、害怕、失眠、抑郁心境、认知功能、躯体性焦虑（感觉系统）、躯体性焦虑（肌肉系统）、心血管系统症状、呼吸系统症状、生殖泌尿系统症状、胃肠道症状、植物神经系统症状及会谈时行为表现，每项按照症状的严重程度由无症状到严重，评分分别为 0、1、2、3、4 分，总分为 56 分，评分越高表示焦虑症状越严重[6]。

1.4.2 焦虑自评量表（SAS）评分 SAS包括20项，每项按照症状的严重程度由无症状到严重，评分分别为1、2、3、4分，总分为80分，评分越高表示焦虑症状越严重[7]。

1.4.3 PSQI评分 PSQI用于评定患者最近1个月的睡眠质量，包括19个自评项目和5个他评项目，总分为21分，评分越高表示睡眠质量越差[8]。

1.5 检测指标 测量并比较两组治疗前后的血清多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α） 水平及外周血 CD4+、CD8+水平并计算CD4+/CD8+比值。采用购自上海信裕生物科技有限公司的双抗夹心酶联免疫吸附（ELISA）试剂盒检测血清DA、5-HT、TNF-α水平；采用贝克曼CytoFLEX流式细胞仪检测外周血CD4+、CD8+水平。

1.6 安全性评价 比较两组治疗过程中头晕头痛、嗜睡、低血压、视物模糊等不良反应的发生情况。

1.7 统计学处理 统计学软件为SPSS 19．0，计量资料经Shapiro-Willktest法进行正态检验，经Levene检验验证方差齐性，结果符合正态分布及方差齐性计量资料以均数±标准差表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床总有效率比较 研究组总有效率为94．00%，对照组为 76．00%，2组比较差异有统计学意义（χ2=6．353，P=0．012）。见表 2。

表2 两组患者临床总有效率Tab.2 Total clinical efficacy of patients between two groups 例（%）

2.2 两组治疗前后HAMA、SAS及PSQI评分比较 两组治疗前HAMA、SAS及PSQI评分比较，差异均无统计学意义（P＞0．05）；治疗后，两组 3 项评分均明显低于治疗前，且研究组3项评分变化幅度均大于对照组（P＜0．05）。见表 3。

2.3 两组治疗前后血清DA、5-HT及TNF-α水平比较 两组治疗后血清DA、5-HT水平均明显高于治疗前，血清TNF-α水平均明显低于治疗前，且研究组血清DA、5-HT及TNF-α水平的变化幅度均大于对照组（P＜0．05）。见表 4。

2.4 比较两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群水平 两组治疗后外周血CD4+水平及CD4+/CD8+比值均明显高于治疗前，外周血CD8+水平均明显低于治疗前，且研究组外周血CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值的变化幅度均大于对照组（P＜0．05）。见表5。2.5 两组不良反应发生率比较 研究组的不良反应发生率为4．00%，对照组为16．00%，两组比较差异有统计学意义（χ2=4．000，P=0．046）。见表 6。

3 讨论

焦虑性失眠患者通常处于烦躁、惊恐、紧张不安等负面情绪中，轻则影响生活质量，重则会引发暴力袭击、自杀等恶性事件[9]。地西泮属于第二代催眠药物，能够延长非快动眼睡眠第二期时间，缩短慢波睡眠期时间，对快动眼睡眠时间的影响较小，在临床上多用于治疗各种原因引起的失眠[10]。然而单纯应用地西泮易使患者产生药物依赖性，过量使用还会造成头晕、致幻、嗜睡等不良反应[2]。中医认为，失眠病机为肝郁血虚，病因有饮食不节、七情内伤、心虚胆怯、先天禀赋不足等，实证为瘀血、痰热、肝郁，虚证与心、肾、肝等虚损有关，肝能够调节情志，肝疏泄和藏血失常或导致魂失敛降，从而夜不能寐，心烦急躁，因此治疗原则为疏通肝郁、滋养肝阴、养血安神。加味酸枣仁汤是在酸枣仁汤的基础上加入栀子、蝉蜕、淡豆豉3味中药所制成的汤剂，可益气安神、调肝养血，对于肝郁血虚导致的失眠、焦虑有治疗作用。现临床有关地西泮联合加味酸枣仁汤治疗焦虑性失眠的报道并不多见，本研究对此进行对照试验，以期为临床提供参考。

表3 两组患者HAMA评分、SAS评分及PSQI评分Tab.3 HAMA score，SASscore and PSQIscore of patientsbetween two groups

表3 两组患者HAMA评分、SAS评分及PSQI评分Tab.3 HAMA score，SASscore and PSQIscore of patientsbetween two groups

注：与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组治疗后比较，#P＜0．05。

组别 例数 HAMA评分（分） SAS评分（分） PSQI评分（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 20．36±4．18 15．11±4．03* 60．78±7．15 45．24±5．39* 9．75±1．21 6．37±1．05*研究组 50 20．20±4．47 7．51±2．11*# 59．86±7．33 37．15±3．80*# 9．68±1．33 3．34±0．76*#

表4 两组患者血清DA、5-HT及TNF-α水平Tab.4 Serum levelsof DA，5-HT and TNF-alpha of patientsbetween two groups

表4 两组患者血清DA、5-HT及TNF-α水平Tab.4 Serum levelsof DA，5-HT and TNF-alpha of patientsbetween two groups

注：与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组治疗后比较，#P＜0．05。

组别 例数 DA（μg/L） 5-HT（μg/L） TNF-α（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 62．05±8．84 92．25±10．40* 193．35±18．86 251．14±20．26* 140．08±14．31 91．15±9．33*研究组 50 61．79±9．31 104．48±11．19*# 191．16±17．77 302．25±23．38*# 138．84±12．26 67．75±7．29*#

表5 外周血T淋巴细胞亚群水平Tab.5 Levelsof T lymphocyte subsets in peripheral blood of patientsbetween two groups

表5 外周血T淋巴细胞亚群水平Tab.5 Levelsof T lymphocyte subsets in peripheral blood of patientsbetween two groups

注：与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组治疗后比较，#P＜0．05。

组别例数CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 37．66±3．05 41．11±3．35* 27．73±3．30 24．06±2．18* 1．36±0．44 1．71±0．57*研究组 50 37．58±3．12 45．73±4．83*# 27．80±3．35 20．11±2．05*# 1．35±0．47 2．27±0．63*#

表6 两组患者不良反应发生率Tab.6 Incidence of adverse reactions of patientsbetween two groups

本研究结果显示，研究组的总有效率明显高于对照组。研究组治疗后HAMA、SAS及PSQI评分均明显低于对照组。提示加味酸枣仁汤联合地西泮治疗焦虑性失眠的临床疗效显著，能够明显改善睡眠，减轻焦虑情绪。这可能是由于加味酸枣仁汤中酸枣仁具有安神养心之功效，茯苓具有宁心安神之功效，知母、淡豆豉具有清热除烦之功效，川芎具有调养肝血之功效，栀子具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒之功效，蝉蜕具有宣散风热、祛风止痉之功效，炙甘草调和诸药，各味药物综合作用，共同发挥安神宁心、清热除烦、调肝养血之功效[11]。从整体上调养，因此能够改善患者的失眠、焦虑症状。本研究结果显示，研究组治疗后血清DA、5-HT水平及外周血CD4+水平、CD4+/CD8+比值均明显高于对照组，血清TNF-α水平和外周血CD8+水平均明显低于对照组。提示加味酸枣仁汤联合地西泮治疗焦虑性失眠，能够调节机体神经递质水平，纠正细胞免疫功能紊乱。有文献报道，睡眠-觉醒紊乱发生发展过程中DA、5-HT是常见的神经递质[12]。在失眠患者机体内水平下降，治疗后随症状改善，水平逐渐升高。研究显示[13]，焦虑性失眠患者血清TNF-α水平与疾病严重程度呈相关性，在焦虑性失眠患者血清中的水平较健康人明显偏高。研究表明[14]，失眠能够影响免疫系统的组成，包括T细胞亚群比例和细胞因子水平。加味酸枣仁汤能够与5-HT受体相结合来活化血清素，其中含有的脂肪酸和氨基酸对神经系统和免疫系统也发挥一定作用。由此本项研究结果推测，加味酸枣仁汤联合地西泮治疗焦虑性失眠，可能通过调节机体神经递质水平、纠正细胞免疫功能紊乱来发挥疗效。另外本研究结果显示，治疗过程中，研究组的不良反应发生率明显低于对照组，且差异有统计学意义（P＜0．05）。提示加味酸枣仁汤联合地西泮治疗焦虑性失眠的不良反应较少，安全性较好。

综上所述，加味酸枣仁汤联合地西泮治疗焦虑性失眠的临床疗效显著，能够明显改善睡眠，减轻焦虑情绪，调节机体神经递质水平，纠正细胞免疫功能紊乱，且安全性较好。