阿斯匹林的合成工艺研究进展

何 帅，姚梦雨，王 浩，李金芳，李秀娟，张艳芬

(菏泽学院，山东 菏泽 274015)

阿司匹林作为医药史上三大经典药物之一，其应用已有百年之久。阿司匹林属于非甾体抗炎药。它由化学家Bayer最先研制成功并首次将其应用于慢性关节炎的治疗中[1]。这也是阿司匹林的最早用途—消炎镇痛。随着现代医学的发展以及相关科学技术的发展，人们发现阿司匹林还对神经痛、关节痛、痛风、胆道蛔虫等疾病具有积极作用，此外还对糖尿病及并发心脑血管疾病，阿尔兹海默症等也具有一定的疗效[2]。

因此，随着阿司匹林临床用途的不断扩增，其合成工艺路线也在不断的创新与优化，人们迫切希望得到一条即经济又绿色的合成工艺路线，本文主要针对近年来阿司匹林的常规合成路线进行了归纳总结。

1 酸催化阿斯匹林的合成

1.1 浓硫酸催化合成阿斯匹林

浓硫酸是一种无机强酸，常用作脂类等有机化合物合成的催化剂、脱水剂。张彩华等[3]研究表明该反应的最佳实验条件为：加入2 g干燥水杨酸，4.4 g醋酸酐并滴入5滴浓硫酸，反应温度与反应时间分别为80℃、20 min，反应后阿司匹林产率可达85%～90%。

以浓硫酸作为催化剂是催化合成阿司匹林最古老的方法，浓硫酸催化阿司匹林的合成具有反应时间短，产率高等优点，但同时也具有副产物多、后续分离、纯化复杂、对设备腐蚀大、废酸处理等缺点。

1.2 柠檬酸催化阿斯匹林合成

柠檬酸(又叫枸橼酸)是一种酸性较强的有机酸，易溶于水。龙金桥等[4]通过研究表明柠檬酸可用于阿斯匹林的合成，当酸酐的用量比为1∶3，催化剂的用量为1.0 g，反应温度与时间分别为70℃、40 min，产率达91.0%。

柠檬酸催化阿司匹林合成与浓硫酸催化阿司匹林合成相比，前者具有对设备腐蚀小、副产物生成少、后续处理较为简便、产率较高等优点。因此以柠檬酸作为催化剂，催化合成阿司匹林具有较好的工业应用前景。

1.3 固体超强酸催化阿斯匹林的合成

该类催化剂均为固体催化剂，所以催化阿司匹林合成后具有副产物生成少、产物易于分离、纯化、对设备腐蚀小等优点，但同时也具有使用成本高、稳定性差等缺点。

1.4 二氧化硅负载硫酸氢钠合成阿斯匹林

硫酸氢钠为一种灰白色颗粒、晶体或粉末。硫酸氢钠用作催化剂，具有较好的催化性能。本文所介绍的催化剂是将硫酸氢钠与二氧化硅加工制成二氧化硅负载硫酸氢钠，使硫酸氢钠的催化效果进一步提升.蓝娇玉等[7]通过实验证明该催化剂可用于阿斯匹林的合成，且产率较高可达80.0%多。并通过研究发现：当水杨酸用量7.0 g，醋酸酐用量11.0 g，催化剂用量0.6 g，反应温度为80℃，反应时间为50 min，为该反应的最佳反应条件。

该催化反应具有对设备的腐蚀度小、反应后续处理简便、催化剂价格低廉等优点。因此该种合成阿斯匹林的方法具备一定的研究价值。

1.5 对氨基苯磺酸催化合成阿斯匹林

赵卫星[8]通过实验研究表明对氨基苯磺酸可用于阿斯匹林的合成，当水杨酸的用量为2.0 g，醋酸酐用量为4.67 mL(酸酐物质的量比1∶3.5)，对氨基苯磺酸的用量为0.4 g，在80～85℃内反应6 min，阿斯匹林的产率可达62.0%多。

该催化反应具有产率低、催化剂毒性大等缺点，所以工业应用前景较惨淡。

2 碱催化阿斯匹林的合成

2.1 微波辐射快速合成阿斯匹林

微波是指频率在300 MHz～3000 GHz的电磁波。随着科学技术的发展，微波在日常生活中的使用变的较为普遍。本段所介绍的阿斯匹林合成原理为：反应物可吸收微波而使自生发热以此促进阿斯匹林的合成。周金梅等[9]利用微波辐射在实验室快速合成了阿斯匹林并且产率较高，通过研究发现该反应的最佳实验条件为：当r(水杨酸)∶r(醋酸酐)∶r(氢氧化钠)为7∶14∶0.6，用微波(微波辐射功率为435 W)辐射20 s，阿司匹林的产率可达80.0%多。

该反应缩短了以往只用氢氧化钠催化合成阿司匹林的反应时间，减少了氢氧化钠对设备的腐蚀度，具有操作简便、产率高、节能减耗等优点。

2.2 碳酸氢钾催化合成阿斯匹林

吴汉福[10]用碳酸氢钾催化合成了阿斯匹林且催化效果较好，克服了以往浓硫酸对设备腐蚀性大的缺点，并通过研究发现该反应的最佳实验条件为：水杨酸用量0.029 mol，醋酸酐的用量0.051 mol(酸酐物质的量比1∶1.75)，催化剂用量1.45 mol，在60℃下反应30 min，阿斯匹林的产率可达78.8%

2.3 微波加热碳酸氢钠催化阿斯匹林的合成

李秋荣等[11]利用微波辐射，在碳酸氢钠的催化下合成了阿斯匹林：水杨酸5.0 g，醋酸酐6.8 mL，催化剂的用量0.1 g，用微波(微波的辐射功率为540 W)辐射45 s，反应后产率高达80%多。并通过正交实验证明了此反应条件为该反应的最佳反应条件。

2.4 KF/Al2O3催化合成阿斯匹林

KF/Al2O3是一种固体碱(多相碱)。固体碱是指具有给出电子对能力或能接受质子的固体物质。固体碱包括：阴离子交换树脂、有机-无机复合固体碱和无机固体碱，其中无机固体碱可分为：金属氧化物固体碱、负载型固体碱和水滑石及其衍生物类固体碱等[12]。方小牛等[13]利用该催化剂合成了阿斯匹林，且产率较高可达90%多。并通过实验表明：当酸酐物质的量比为1：3，催化剂的用量占水杨酸用量的20%～30%，反应温度为60～80℃，反应时间为30～40 min，为最佳反应条件。

该催化剂的制备工艺较为简单、碱性强，反应后产物、催化剂、溶剂的回收较为容易。但空气中的二氧化碳与水易使固体碱催化剂中毒所以固体碱催化剂不能循环利用，稳定性较差，因此该催化反应在工业方面的应用前景较为惨淡。

3 其他方法催化合成阿斯匹林

3.1 维生素C催化合成阿斯匹林

陈洪等[14]利用维生素C作为催化剂催化合成了阿斯匹林，收率达87%多。并通过研究表明该反应的最佳实验条件为：水杨酸与醋酸酐物质的量比为1∶3，催化剂用量在100～200 mg，温度在60～80℃，反应时间在10～25 min。熊知行等[15]又通过研究表明微波辐射维生素C催化可促进阿斯匹林的合成，缩短反应时间，且阿斯匹林的收率可达70%多。并通过实验证明：水杨酸的用量为3.0 g，醋酸酐的用量为6.0 mol，在75℃的温度下用微波(微波的辐射功率为800 W)辐射2 min，为该反应的最佳实验条件。

该反应的催化剂简单易得、价格低廉、污染较小且催化后阿斯匹林的产率较高，而改良后微波辐射维生素C催化阿斯匹林合成的方法，更是大大缩短了仅用维生素C催化传统方式加热合成阿司匹林的反应时间，因此微波辐射维生素C催化合成阿斯匹林具有较高的工业应用前景。

3.2 碘研磨法合成阿斯匹林

马成海等[16]通过实验探索到了在室温下合成阿斯匹林的方法及加入水杨酸2.76 g，醋酸酐为6.23 g(酸酐物质的量比为13.3)，碘量为0.6 g，研磨55 min，阿斯匹林的产率可达69.3%。

碘研磨法合成阿斯匹林几乎是现存文献中为数不多的在常温下合成阿司匹林的方法。碘在生活中容易获得，价格较低廉。由于在常温下反应，其反应时间是本文所列方法中耗时最长的方法，且产率不高。所以该反应的工业应用前景较惨淡。

3.3 三氯稀土催化合成阿斯匹林

张武等[17]用三氯稀土作为催化剂催化合成了阿斯匹林，且获得了较高的产率。并通过研究表明该反应的最佳实验条件为：酸酐的物质的量比为1∶2.0，三氯稀土的用量为0.4 g，在80℃下加热30 min(水浴)，反应后产率达85%以上。该反应的催化剂可循环使用3次，每次阿斯匹林的产率仍在80%以上。

该催化剂具有催化效果好、可以回收利用等优点，但该催化剂也具有使用成本较高、毒性大等缺点。

我们在探寻新的阿斯匹林合成工艺路线同时也应对旧的阿斯匹林合成工艺路线进行改造，来弥补其缺点例如：3.2所介绍的碘研磨法合成阿司匹林，其反应耗时较高且产率一般，所以我们能否将微波辐射与碘研磨法相结合即再加入碘研磨的同时用微波进行辐射以此来缩减反应时间并提高产率。再如：2.4所介绍的KF/Al2O3催化合成阿斯匹林，其产率较高但催化剂不稳定，所以我们能否将微波辐射与该催化剂同用来缩减反应时间，降低水与二氧化碳对催化剂的影响，使该反应适用于工业生产。

4 总结

以上便是本文所总结的阿司匹林合成工艺路线以及自己的一些想法。阿斯匹林作为一种百年老药，在医学方面拥有着较广的应用范围。自阿斯匹林诞生之日起，其临床用途就不断的扩增，同时人们也在不断的探索寻求一条高产低耗的绿色合成方法。近几年随着科学技术的不断发展更是推进了阿斯匹林合成工艺的发展。本文对近几年部分催化剂催化合成阿斯匹林的常规合成路线进行总结，为寻求原子经济性的阿司匹林合成路线提供参考。