钯炭催化酮的还原胺化反应研究

2019-10-23刘晋言吴情飞吴明韦

山东化工 2019年19期

陈霞，刘晋言，吴情飞，吴明韦

(六盘水师范学院化学与材料工程学院，贵州六盘水 553004 )

仲胺化合物是一类重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药、天然产物、染料等功能性化合物的合成[1]。随着绿色化学和精准制备理念的深入，开发合成仲胺的绿色、简单方法，具有重要研究意义。近二十年的发展中，非均相催化[2-5]、转移氢化[6-10]等领域的研究受到持续广泛的关注，并取得了大量前沿的研究成果。本文中，通过催化剂、转移氢化试剂、溶剂、温度等反应条件的筛选，获得了钯炭催化酮与伯胺转移氢化-还原胺化合成仲胺的最佳条件；并通过底物适用范围的考察，将此催化转化体系扩展至多种仲胺的合成。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

对甲氧基苯胺(≥99%)等胺类、苯乙酮(≥99%)等酮类、甲酸铵(AR)、甲酸钠(AR)、甲酸钾(AR)、乙酸铵(AR)、氯化铵(AR)、钯炭(含钯量10 wt% ，含水量50 wt%)、乙酸钯(98%)、氯化钯(98%)均为萨恩化学技术(上海)有限公司试剂；其它所用溶剂等均为市售分析纯或化学纯试剂。

Bruker DPX-400核磁共振光波谱仪：德国 Bruker公司。1H-NMR(400 MHz)，13C-NMR(100 MHz)。化学位移(δ)，耦合常数(J)单位Hz。峰形表示为：s = 单峰，d = 双峰，t = 三重峰，q = 四重峰，m = 多重峰。1H-和13C-NMR以CDCl3的残存溶剂峰作为测量化学位移的基准(1H NMR， δ 7.26，13C NMR， δ 76)。

1.2 实验方法

室温条件下，将胺1(0.5 mmol，1.0 equiv) 、Pd/C(相对于底物酮5.0%)、甲酸铵(126.0 mg，2.0 mmol，4.0 equiv)加入到Schlenk管(25 mL)中，然后加入乙醇(3.0 mL)并搅拌均匀；向以上反应体系中加入酮2(0.5 mmol，1.0 equiv)，室温下搅拌反应，并用薄层层析色谱(TLC)监测反应进行情况；待反应完全(约10 h)，将反应液转移至圆底烧瓶中，减压蒸馏浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯 = 20/1)纯化获得仲胺产物3，产物经1H-NMR和13C-NMR确定其结构。

4-Methoxy-N-(1-phenylethyl)benzenamine (3a)。Yield: > 99%,113.0 mg,colorless oil。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 1.51 (d,J = 6.7 Hz,3H),3.70 (s,3H),3.79 (s,1H),4.43 (q,J = 6.7 Hz,3H),6.47～6.49 (m,2H),6.68～6.71 (m,2H),7.21～7.38 (m,5H);13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ 25.4,54.4,55.9,114.7,114.9,126.1,127.0,128.8,141.8,145.7,152.1。

2 结果与讨论

以苯乙酮与对甲氧基苯胺的转移氢化-还原胺化反应为模型，分别考察了催化剂、转移氢化试剂、溶剂和温度等条件对反应的影响，并获得最佳反应条件；在最优反应体系中，考察了底物中取代基的空间位阻和电子效应对反应的影响。

2.1 反应条件筛选

为了获得最佳反应条件，以苯乙酮与对甲氧基苯胺为基础原料，分别考察了催化剂种类和量、转移氢化试剂的种类和量、溶剂和温度等影响因素，如表1所示。

表1 反应条件优化

Table 1 Optimization of the reaction conditions

EntryCat.(x)Hydrogen Source (y)Solvent (T ℃)Yield/%1Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (2.0)EtOH (60)732Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (60)803Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)974Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (3.0)EtOH (RT)865Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)MeOH (RT)956Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)1,4-dioxane (RT)527Pd/C (10 wt%)HCO2NH4 (4.0)CH3CN (RT)598CuI (10 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA9Fe(acac)3 (10 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA10RuCl3·3H2O (5 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA11PdCl2 (5 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)trace12Pd(OAc)2 (5 mol%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)trace13Pd/C (5 wt%)HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)> 9914Pd/C (2 wt%HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)7615/HCO2NH4 (4.0)EtOH (RT)NA16Pd/C (5 wt%)/EtOH (RT)NA17Pd/C (5 wt%)HCO2Na (4.0)EtOH (RT)NA18Pd/C (5 wt%)HCO2H (4.0)EtOH (RT)NA19Pd/C (5 wt%)HCO2K (4.0)EtOH (RT)NA20Pd/C (5 wt%)NH4OAc(4.0)EtOH (RT)NA21Pd/C (5 wt%)NH4Cl (4.0)EtOH (RT)NA

首先，以苯乙酮和对甲氧基苯胺为原料、钯炭(10%)为催化剂、乙醇为溶剂，初步考察了甲酸铵的用量和温度对反应的影响(Entries 1～4)。实验结果表明，在60℃下，甲酸铵(4.0 equiv)为转移氢化试剂时，能够以80%的收率分离得到目标产物；降低反应温度于室温条件后，使得反应收率明显提高，达97%。从实验现象和结果分析，在60℃条件下，观察到有气泡从反应液中溢出，推测温度较高条件下，析氢速度较快，不利于转移氢化过程的进行，故室温是此反应较适宜的温度条件；转移氢化试剂甲酸铵的用量为4.0 equiv较好。

随后，分别考察了溶剂、催化剂种类和用量等因素对反应的影响。溶剂筛选(Entries 5～7)结果表明，乙醇为此反应的最佳溶剂。当改变催化剂为碘化亚铜、乙酰丙酮酸铁或氯化钌时(Entries 8～10)，反应不能进行；而以氯化钯或乙酸钯为催化剂时(Entries 11～12)，仅微量目标产物生成。从实验结果分析，在铜、铁、钌等催化作用下，无法催化甲酸铵的分解析氢，故反应不能进行；当采用钯盐作为催化剂时，由于甲酸铵分解初期生成的氨气导致催化剂失活，无法进一步催化反应进行，故仅微量产物生成。针对钯炭催化剂的用量优化(Entries13～15)表明，5.0%为此反应的最佳催化剂投入量。

最后，在以上条件优化的基础上，分别考察了其它铵盐和甲酸盐作为转移氢化试剂对反应的影响(Entries 16～21)。筛选结果表明，仅以甲酸铵为转移氢化试剂条件下，此反应能够顺利进行。分析认为，在钯炭催化作用下，无法催化其他甲酸盐或铵盐的分解析氢过程，导致反应无法进行。

通过以上反应条件的考察，获得苯乙酮与对甲氧基苯胺转移氢化-还原胺化反应的最佳条件为：Pd/C (5.0%)为催化剂，甲酸铵(4.0 equiv)为转移氢化试剂，乙醇为溶剂于室温下反应。