痹症1号对急性痛风性关节炎患者血清炎性因子水平变化的研究*

张静雯，吕艳艳，刘 洋，邱红霞，王 利，刘 丹，刘佳钰

西安市第五医院风湿免疫科(西安 710082)

痛风是由于嘌呤代谢紊乱所引起的慢性的代谢性疾病[1]，最常见的痛风形式，也常以首发症状表现的是急性痛风性关节炎。在医院就诊的所有痛风患者当中，其比例是最大的。如果不积极干预和治疗，反复发作，长此以往容易形成痛风石，引起痛风性肾病，甚至致残、致畸，影响关节功能[2]。痛风性关节炎的急性发作期，主要表现关节的红肿热痛，临床上最常用非甾体药物以抗炎镇痛[3]，效果虽有效，但其因肝肾功能损害、胃肠道反应或无法长时间耐受需要短期停药，使得临床应用受限。而中医认为[4]痛风多为湿热蕴结所致[5]，而本院的自制剂痹症1号在湿热蕴结的证型中具有祛风清热、活血通络、益气补血、消肿止痛的功效，以清热利湿为治则，然而其作用机制尚不明了。在本研究中，我们观察了痹症1号联合洛索洛芬对急性痛风性关节炎患者血清炎性因子水平的变化[6]，初次探索在急性痛风性关节炎的抗炎过程中的作用机制。

资料与方法

1 一般资料 从西安市第五医院风湿免疫科门诊选择2016年10月至2018年7月收治的急性痛风性关节炎患者，共80例。纳入标准：符合《中国痛风诊疗指南(2016版)》[7]制订的标准。在正常普通饮食的情况下，2次测定血BUA的水平，其中男性大于420μmol/L，女性大于360μmol/L。排除标准：①急性痛风关节炎发作的间歇期及慢性痛风性关节炎；②血液系统病变、慢性肾病、内分泌疾病、结缔组织疾病、肿瘤、药物等继发性高尿酸血症；③心、肝、肺、肾、造血、神经等各脏器及组织功能严重不足的或血常规及肝肾功能异常的患者；④血糖、血压水平控制不佳者；⑤对本次研究药物有过敏反应的患者；⑥无其他药物使用的患者；⑦其他疾病导致关节肿痛的患者。根据随机对照原则，符合标准的80例患者分为观察组(40例)和对照组(40例)。通过分析，比较两组的性别、年龄、发病病程、身体质量指数(BMI)及痛风的合并症，差异均无统计学意义(P>0.05)，因此两组具有可比性，见表1。经我院医学伦理委员会批准及同意后，参与研究内容的患者签署了知情同意书。

表1 两组一般资料比较

2 治疗方法

2.1 对照组：仅用洛索洛芬钠分散片治疗，3次/d，60 mg/次。两组患者均接受以低盐、低脂、低嘌呤饮食和大量饮水等常规处理，

2.2 观察组：采用痹症1号联合洛索洛芬治疗，口服及外敷痹症1号(西安市第五医院自制剂，主要成分：地龙、防风、苍术、防己、忍冬藤、牛膝、桑枝、威灵仙、连翘、鸡血藤、秦艽、红花、豨莶草、黄芪。规格：100 ml/瓶)，2次/d，30 ml/次。口服洛索洛芬钠分散片(规格：60 mg/片)，3次/d，60 mg/次。

3 观察指标 治疗前后均告知患者，从肘关节采取3～5 ml静脉血，约静置20 min等待血液凝固，然后将其以2000 r/min离心10 min，然后分配并标记。最后将样品储存在-80℃冰箱中进行进一步测试。使用我院的自动生化分析仪(BD7500型)检测血沉、C反应蛋白、BUA水平及肾功能指标Scr、血BUN水平；通过酶联免疫吸附法分别测定IL-1β、TNF-α(该试剂盒由上海恒远生物科技有限公司提供)和血清MMP-9(由江苏晶美生物科技有限公司提供)水平。

4 疗效评估 标准连续治疗10 d后评估两组患者的疗效。参考《原发性痛风诊断和治疗指南》以及患者自觉症状：①显效：患者关节肿胀、疼痛完全消失，皮肤不红，皮温不高，关节活动不受限；②有效：患者的关节肿胀、疼痛，皮肤不红，皮温不高，优于治疗前；③无效：患者的关节肿胀、疼痛无明显改善或较前加重，皮温发红，皮温仍高。将显效率和有效率的总和定义为临床总有效率。

5 统计学方法 通过SPSS 22.0统计学软件对数据进行统计学分析。用于研究数据评估的统计方法有平均值、标准差等，计量资料数据用均数±标准差表示，正态分布使用t检验，非正态分布使用秩和检验。通过独立 检验比较组间的差异，并通过配对t检验分析组内的差异。计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验。以P< 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 两组临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率(95.0%)明显高于对照组(75.0%)，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表2。

表2 两组临床疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2 两组患者治疗前后BUA、Scr、BUN及eGFR水平的比较 两组患者治疗前后BUA、Scr、BUN及eGFR水平未发生明显改变，差异无统计学意义(均P> 0.05)，见表3。

3 两组治疗前后血清ESR、CRP、IL-1β、TNF-α及MMP-9水平的变化比较 两组患者治疗前的血清血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和基质金属蛋白9(MMP9)的水平与治疗后相比较差异无统计学意义(P> 0.05)。治疗10 d后，对照组和观察组患者血清ESR、CRP、IL-1β、TNF-α及MMP-9水平水平均较治疗前，呈显著下降，差异有统计学意义(均P<0.05)，同时发现观察组的下降值比对照组更明显，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表3 两组患者治疗前后BUA、Scr、BUN及eGFR水平的比较

表4 两组治疗前后血清ESR、CRP、IL-1β、TNF-α和MMP-9 水平的变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

讨 论

随着社会经济的发展，人们生活水平的改善，痛风不仅越来越趋于年轻化，也成为继糖尿病之外的第二大代谢疾病。我国中医学认为，痛风性关节炎属于“痹证”这一大类范畴[8]，前辈们总结其主要病因为先天不足，正气亏损，或饮食不节制，过度疲劳，或酗酒吸烟等不良习惯，进而损伤脾胃、运化不及，痰浊内生，或湿浊内聚、流入关节、其筋骨、肌肉、瘀血阻络，甚至内损脏腑。因此，发生湿热内聚，下注关节、阻遏经隧[9]。治疗上应以清热利湿、祛风、通络、止痛为主[10]。西安市第五医院院内自制剂痹症1号(批准文号陕药制字Z20150003)，经过30多年的历史，应用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、痛风等其他疾病的湿热阻络证型者[11]，痹症1号中的防风清热解表，防己消肿止痛，地龙清热通络，苍术燥湿健脾，牛膝和红花化瘀通经，威灵仙和秦艽性平咸湿，通络止痹减痛，忍冬藤、豨莶草、连翘达到清热解毒、桑枝祛风湿，利关节，行水气、鸡血藤性温，舒筋活络、黄芪补气升阳、利湿利水，达到清热除湿、消肿止痛的疗效。本研究结果发现，治疗急性痛风性关节炎采用痹症1号联合非甾体药物具有明显的临床疗效，可明显改善患者关节肿痛的症状。

尽管近年来，在治疗方面有许多新药得以研发上市，但其临床中尿酸达标率仍不理想。关于急性痛风性关节炎的发病机制仍不明确。学者们认为细胞因子在关节滑膜反应的发生发展的过程中发挥着至关重要的作用，研究发现细胞因子和滑膜、关节软骨的功能改变有着密切的联系[12]。这些细胞因子中有一部分在关节炎的病理过程中，对关节软骨和关节滑膜具有一定的攻击性，从而引起软骨或骨破坏，而其中最典型的就是IL-1β和TNF-α。IL-1β[13]是一种具有多种促炎因子的活性，可加重关节的局部炎症反应。TNF-α是一种免疫调节和前炎性因子，主要由单核巨嗜细胞产生，其不仅刺激滑膜细胞和软骨细胞合成胶原酶，使得骨和软骨吸收引起破坏，还能促进成纤维细胞增殖[14]。在机体的一般情况下，关节软骨基质的代谢平衡主要是通过促炎细胞因子和抗炎细胞因子，从而维持分解代谢和合成代谢的平衡。促炎性细胞因子如IL-1β和TNF-α主要是刺激MMP的产生，引起基质的降解。MMP-9就是MMP中重要的蛋白水解酶，不仅降解所有细胞外基质，降解明胶、胶原弹性蛋白等，也可以反映关节滑膜的炎症程度[15]。CRP和ESR都是临床上最常用的炎症标志物。正常人血清中CRP的表达相对较低，当促炎因子IL-1β、TNF-α等[16]刺激肝细胞后，由机体快速合成的急性时相蛋白是CRP，其也是急性炎症反应的最敏感指标，ESR在炎症发生后2～3 d内增快。由此，我们推测，IL-1β、TNF-α和MMP-9 等炎症因子在痛风性关节炎的急性期起协同作用，与ESR和CRP一起参与急性痛风性关节炎的病理过程。因此，调节IL-1β、TNF-α和MMP-9水平可能是治疗急性痛风性关节炎的一种新途径。本研究从炎性因子的角度，我们推测出痹症1号可以抑制ESR、CRP、IL-1β、TNF-α和MMP-9 的释放，对减轻炎症反应具有积极意义，但其具体机制值得深层研究。

综上，采取中药内服外敷及西药相结合的治疗形式，同时养成规律的生活方式及饮食习惯，不仅收到了良好的临床疗效，并且发挥了中西医结合治疗中医药的特色和优势，为更深的机制研究提供了研究基础。