丹参注射液辅助常规疗法治疗口腔黏膜下纤维性变的效果及对SFRP1 水平的影响

肖艳波 谭 劲 张 琳 李 群 左巧娟

湖南中医药大学第一附属医院口腔科，湖南长沙 410000

口腔黏膜下纤维性变（oral submucous fibrosis，OSF）已被世界卫生组织列为癌前病变，是一种慢性、隐匿性疾病，具有癌变的可能。研究提示OSF 的主要病理特征为上皮炎性反应引起固有层胶原纤维变性和堆积[1]。OSF 主要由于黏膜固有层的纤维组织出现上皮萎缩和变性诱发黏膜硬化，进而导致牙关紧闭，造成口腔多种功能障碍，并具有发展为癌的可能性。局部注射糖皮质激素是现代治疗OSF 的主要方法，单纯的糖皮质激素虽然可以一直预防局部炎性反应，但无法逆转纤维化，复发率较高，且常伴有多种毒副作用[2]。研究发现[3]，丹参能有效改善微循环，具有活血化瘀的功效，并兼具抗氧化和抗纤维化的作用，减少胶原纤维堆积，但关于OSF 的临床疗效尚待考量。研究显示，Wnt/β-连环蛋白信号的持续活化参与人体皮肤、肺和肾等器官纤维紊乱的病理过程，因此Wnt/β-连环蛋白可能参与了OSF 的发生发展过程。而分泌型卷曲相关蛋白1（secreted frizzled related protein 1，SFRP1）属于SFRP 基因家族，能够通过与Wnt 反应或直接与卷曲蛋白反应而抑制Wnt 信号的传导，减少纤维化标志因子表达，抑制纤维化进程[4]。为探寻临床治疗OSF的有效方法，本研究深入探讨了丹参注射液辅助常规疗法治疗OSF 的效果及对SFRP1 的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年4 月～2018 年3 月湖南中医药大学第一附属医院（以下简称“我院”）收治的68 例OSF 患者，采用随机数字表法将其分为单药组和联合组，各34 例。单药组患者年龄24～65 岁，平均（40.2±12.2）岁；男22 例，女12 例；病程1～6 年，平均（2.8±1.5）年。联合组患者年龄22～65 岁，平均（38.9±14.1）岁；男25 例，女9 例；病程1～8 年，平均（3.0±1.4）年。两组患者年龄、性别、病程比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

纳入标准：①OSF 患者的诊断标准参考《口腔黏膜病学》[5]第4 版中的诊断标准；②年龄18～65 岁；③均为首诊患者；④患者表现为张口受限、口腔黏膜疼痛感。

排除标准：①精神疾病、认知功能障碍；②血液系统疾病；③肝肾疾病；④近3 个月使用免疫调节剂、激素类药物；⑤伴有其他系统或部位的严重感染性疾病。

1.2 治疗方法

单药组给予曲安奈德治疗，将1 mL 曲安奈德注射液（40 mg/mL，昆明积大制药股份有限公司，生产批号：20160123）于口腔黏膜病变区两侧多量注射，每周1 次；联合组在单药组基础上联合丹参注射液（四川升和药业股份有限公司，批号：20160112）治疗，4 mL丹参注射液患者口腔黏膜病变区进行两侧多量注射，每周1 次，所有患者均持续治疗3 个月。

1.3 观察指标

检测比较两组患者治疗前后的张口度、口腔黏膜病损面积、视觉模拟评分（VAS）、临床效果；酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测龈沟液及唾液中SFRP1、血清白细胞介素-6（IL-6）、转化生长因子-β1（TGF-β1）水平；ELISA 试剂盒均购于默沙克公司，货号：69-76215，批号：20160121。

VAS 总分0～10 分，0 分为无痛，10 分为难以忍受的疼痛，分值越大，其疼痛越明显。临床效果依据《口腔黏膜下纤维性变的诊断标准（试行稿）》[6]中的标准来制订，显效：治疗后患者的口腔黏膜僵硬感、刺激疼痛感基本消失，张口度较治疗前提高至少1 cm；有效：治疗后患者的口腔黏膜僵硬感、刺激疼痛感显著改善，张口度较治疗前提高不足1 cm；无效：治疗后，患者的张口度、疼痛感、口腔黏膜僵硬感均未明显改善。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0 统计软件进行分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t 检验，组间比较采用独立样本t 检验；计数资料采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后张口度、口腔黏膜病损面积、VAS 评分比较

治疗前，两组患者张口度、口腔黏膜病损面积、VAS 评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组患者口腔黏膜病损面积、VAS 评分较治疗前降低，张口度较治疗前显著升高（均P ＜0.05）；治疗后，联合组口腔黏膜病损面积、VAS 评分显著低于单药组，张口度高于单药组（均P ＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后龈沟液及唾液中SFRP1 比较

治疗前，两组患者龈沟液及唾液中SFRP1 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组患者龈沟液及唾液中SFRP1 水平均较治疗前显著升高（P ＜0.05），且联合组龈沟液及唾液中SFRP1 均高于单药组（P ＜0.05）。见表2。

表1 两组患者治疗前后张口度、口腔黏膜病损面积、VAS 评分比较（±s）

注：VAS：视觉模拟评分

表2 两组患者治疗前后龈沟液及唾液中SFRP1 比较（±s）

注：SFRP1：分泌型卷曲相关蛋白1

2.3 两组患者治疗前后血清IL-6、TGF-β1 比较

治疗前，两组患者血清IL-6、TGF-β1 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组患者血清IL-6、TGF-β1 水平均较治疗前显著降低（P ＜0.05）；治疗后，联合组血清IL-6、TGF-β1 均低于单药组（P ＜0.05）。见表3。

2.4 两组患者临床疗效比较

联合组的治疗效果显著优于单药组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表4。

表3 两组患者治疗前后血清IL-6、TGF-β1 比较（±s）

表3 两组患者治疗前后血清IL-6、TGF-β1 比较（±s）

注：IL-6：白细胞介素-6；TGF-β1：转化生长因子-β1

表4 两组患者临床疗效比较[例（%）]

3 讨论

OSF 患者口腔黏膜纤维下层胶原出现堆积和变性，纤维变性后常出现上皮组织异常增生或萎缩，到最后微血管扩张，患者后期多出现微血管堵塞[7-8]。故而，OSF 治疗时需要首先注意防止纤维下层胶原聚合并分解已堆积的胶原，减轻病灶部位的炎性反应，进而促进损伤血管修复及病变区域血管生成，达到改善颜色、减轻疼痛及缩小病变区域的治疗目的[9-10]。

曲安奈德属于长效糖皮质激素，可持久地抑制纤维化和发挥抗炎作用[11]，但研究提示曲安奈德长期使用可导致局部黏膜萎缩、代谢紊乱及真菌感染等副作用[12-13]，因而临床应用受到了一定限制。文献提示OSF的主要病理特征是微血管病变[14]，故而，扩张血管、活血化瘀的针对性治疗对提高OSF 的治疗效果具有重要意义。

本研究结果显示，治疗后，联合组口腔黏膜病损面积、VAS 评分显著低于单药组，张口度高于单药组；联合组患者的治疗效果显著优于单药组。上述结果提示丹参注射液辅助曲安奈德治疗OSF 能够显著降低患者的口腔黏膜病损面积及疼痛感，提高张口度，具有更佳的治疗效果。本研究采用局部注射的方式治疗，在减轻患者疼痛的同时，直接作用于病变部位，进而有效阻止胶原合成和聚集，修复患者病变区域的毛细血管。现代药理学研究发现，丹参能够减少血小板聚集，降低血液黏稠度，改善微循环及血液流变学；亦可促进成纤维细胞凋亡，抑制成纤维细胞增殖促进胶原降解，诱导新生毛细血管形成及维持血管内皮细胞胞膜完整性[15-16]。

研究发现[17-18]，牙周炎的严重程度与Wnt/β-连环蛋白通路抑制剂SFRP1 在慢性牙周炎患者中的表达水平具有明显正相关性；Wnt/β-连环蛋白信号通路参与了多种疾病器官纤维紊乱的病理进程，故而本研究推测OSF 的发病与Wnt/β-连环蛋白通路具有密切联系。本研究结果显示，治疗前，两组患者龈沟液及唾液中SFRP1 水平差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，联合组的龈沟液及唾液中SFRP1 均高于单药组（P ＜0.05）。上述结果提示丹参注射液辅助曲安奈德治疗OSF 能够有效抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路活化，并可能通过调节相关通路发挥抗纤维化的作用。

TGF-β1 可参与促进纤维母细胞趋化、加快细胞分化、抑制上皮细胞增殖、促使血管生成及改变细胞黏附功能等多种纤维化疾病的发生发展过程[19-21]。IL-6可介导急性炎性反应，诱导T、B 细胞成熟，促进成纤维细胞增殖，增加胶原蛋白聚集，进而促使纤维化形成[22-23]。本研究结果显示，治疗前，两组患者血清IL-6、TGF-β1 水平差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，联合组血清IL-6、TGF-β1 均低于单药组（P ＜0.05）。上述结果提示丹参注射液辅助曲安奈德治疗OSF 能够更有效地降低血清IL-6、TGF-β1 水平，发挥抗纤维化及抗炎的作用，促进胶原纤维的吸收及分解，提高治疗效果。

综上所述，丹参注射液辅助曲安奈德治疗OSF的效果优于单用曲安奈德，能有效降低龈沟液及唾液中SFRP1 水平，延缓口腔黏膜下纤维性变的发展进程。但本研究未对丹参注射液辅助曲安奈德治疗OSF进行安全性及并发症研究，还需要进一研究探讨其安全性才可在临床范围内推广应用。