成纤维细胞衰老的研究进展

摘 要：皮肤是人体最大的器官，是机体最外观的表现。皮肤是由三部分组成：表皮层，真皮层以及角质层组成，而表皮层和真皮层是由结缔组织细胞—成纤维细胞构成。所以成纤维细胞的衰老会使表皮和真皮的功能紊乱从而导致了色斑以及皱纹的产生。目前的研究已经表明，成纤维细胞的老化，其特征在于作为损失的稳定性和生理完整性和增加细胞损伤死亡并且细胞的老化至少在某些方面是被调控的。一般来说，我们将细胞损伤导致细胞增殖能力下降作为细胞衰老的依据。对于成纤维细胞的衰老，其不仅受到了遗传学调控如一些衰老相关特定基因的调控，也受表观遗传学调控。在这篇综述中，我们总结了之前对于成纤维细胞衰老的研究和可能的衰老机制以及对抗衰老的展望。

关键词：成纤维细胞；衰老；皮肤老化

引言

从古代开始，长寿一直是人们不断追求的一个目标[1]。生物学家将衰老定义为年龄相关的或年龄渐进 的内在生理功能下降，导致与年龄相关的死亡率的增加和年龄相关生殖再生率的下降.细胞衰老则是年龄相关的细胞固有功能的丧失，如细胞分裂复制、细胞内和细胞间的运输及通讯功能丧失，最后 导致衰老的细胞死亡或被其他细胞清除。在细胞的生长过程中，积累的有害物质增多比如活性氧浓度导致细胞受损，从而激活相应的细胞信号通路，使细胞周期停滞或者诱导细胞凋亡。所以在衰老的过程中，一些蛋白或者特异性的基因表达可以作为检测细胞衰老的指标。

基因组不稳定性（Genomic Instability）

基因组不稳定性常见类型有两种，即核苷酸水平的不稳定性与染色体水平的不稳定性。核苷酸水平的不稳定性主要包括DNA 修复基因功能障碍 。DNA 修复基因功能障碍主要是与错配修复、核苷酸切除修复、碱基切除修复和双链断裂修复相关的基因障碍[2]。

DNA损伤

在细胞生长的过程中，细胞基因组不可避免的会受到来自各种内源性或者外源性的DNA损伤因素的作用，比如内源性：DNA复制出错、自发水解反应以及活性氧簇ROS和外源性：生物、物理、化学试剂的影响。细胞衰老假说之一认为DNA损伤修复与监测相关功能发生退化导致DNA损伤积累从而加速了细胞的衰老。基因组是携带有控制细胞生长、分化、发育等重要生命信息的生物高分子[3]。维持基因组结构、功能的相对稳定是物种得以生存、延续的前提与保障。DNA是一重要的分子，它编码有关细胞结构和功能的重要信息。其作用的不可替代性也使得它是衰老变化的重要靶标。近年来大量的证据表明 DNA 损伤是细胞复制性衰老和细胞过早老化的一个共同介质。衰老的 DNA损伤理论认为，随增龄而发生的机体功能下降的主要原因是 DNA 损伤累积和由此而造成的细胞结构、功能变化和组织动态平衡的破坏。因此有一个共识就是渐进的和不可逆的 DNA 损伤累积造成机体功能损害，增加发病率，从而影响衰老的过程[4]。

活性氧簇（ROS，Reactive Oxygen Species）

活性氧簇（ROS）是指化学性质活跃的含氧原子或原子团，包括超氧阴离子自由基、过氧化氢、单线态氧、羟自由基、烷过氧化自由基、脂过氧化自由基等。ROS在细胞内可通过酶反应和非酶反应产生。其中线粒体是细胞内ROS产生的主要来源。由于线粒体内超氧化物歧化酶（SOD）浓度较高， 大部分O2-歧化为 H2O2 ， 后者可穿过线粒体膜进人胞浆。 细胞内膜系统如滑面内质网及过氧化物酶体里含有一些酶， 如细胞色素 p450 和 b3 家族 、乙醇酸氧化酶、D -氨基酸氧化酶、尿酸氧化酶等， 这些酶对脂溶性药物、不饱和脂肪酸、抗生素及其它代谢产物的氧化，也可产生H2O2 和O2 -等[5]。

miRNAs

miRNAs是一组长度约为18～24nt、且不编码蛋白质的短序列RNA，广泛存在于真核生物中。目前已发现的miRNAs可参与许多主要的细胞生物学过程，如机体生长、发育、增殖与分化、能量代谢、衰老、炎症等。已有研究发现，敲除产生miRNAs的关键酶Dicer后，小鼠出现皮肤粗糙、毛发脱落等早衰的现象[6]。由此可见，miRNAs在皮肤衰老中起重要作用。之前研究而言，miR-17、miR-19b、miR-20a在人皮肤成纤维细胞复制型衰老中表达下降[30]，且与p21等成负相关；在心肌细胞中，miR-100能调控mTOR通路[31]，从而调控衰老，其表达与衰老呈负相关，miR-217，miR-34a，miR-199a，miR-132能够负调控SIRT1，促进细胞衰老；miR-24能与p16相结合，一直起表达，miR-24的表达与衰老呈负相关；miR-449a/b能负性调控CDK6、cdc25A，促进细胞衰老[7]。

UV诱导衰老的机制

研究证明UV辐射后诱导成纤维细胞产生基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），MMP 属于锌依赖性的酶家族 。研究发现，低剂量 UVB（30mJ/cm2）辐射人体皮肤，可导致 MMP-1 等基质金属蛋白的 mRNA 以及蛋白水平的高表达，从而降解皮肤胶原，导致皮肤光老化。一方面，UVB 辐射导致成纤维细胞直接产生的 MMP-1 和 MMP-3 含量增加；另一方面，表皮角质形成细胞在接受 UV 辐射后，会导致 IL-6 等细胞因子的分泌明显增加，IL-6 能显著增加成纤维细胞产生 MMP-1 和 MMP-3，间接导致皮肤内 MMP 含量增加，从而导致光老化[8]。

总结与期望

随着人们生活水平的提高，对于皮肤抗衰老的意识也有了进一步的提高。成纤维细胞作为主要构成皮膚的结缔组织细胞，其衰老也能显示出皮肤的衰老。有许多的因素可以导致成纤维细胞的衰老，例如基因组不稳定性、活性氧簇（ROS）、表观遗传调控、炎症因子诱导、微小RNA（miRNA）诱导以及紫外照射导致的光老化等。随着研究的不断深入，成纤维细胞衰老的机制也愈发的清晰起来，无论是从整体水平，还是细 胞与分子水平，各种学说相互之间并非对立，它们互为因果、相互补充或同时作用，但都有其局限性。可以预料，探讨成纤维细胞衰老的新途径对于皮肤抗衰老研究有重要的作用。

参考文献：

[1]李艺辉 and 饶青， 细胞衰老与肿瘤发生、发展的关系. 医学研究杂志， 2018. 47（06）

[2]江思熠， 杨森， and 孙良丹， 成纤维细胞在皮肤衰老中的作用机制研究进展. 实用皮肤病学杂志， 2017. 10（02）

[3]田黎明， et al. 衰老标记蛋白30对H2O2所致人皮肤成纤维细胞衰老表型的影响. in 2016全国中西医结合皮肤性病学术年会.

[4]应乐倩， et al.， 端粒DNA损伤与细胞衰老的研究进展. 中国细胞生物学学报， 2018. 40（03）

[5]高雯 and 朱滔， 衰老的卵巢间质成纤维细胞对肿瘤细胞增殖、侵袭能力的影响. 浙江医学， 2016. 38（22）

[6]王瑜， 朱振新， and 蔡清萍， 细胞衰老相关分泌表型因子及其分子调控机制研究进展. 第二军医大学学报， 2018. 39（04）.

[7]张芮， 丙酮酸激酶缺失诱导细胞衰老. 2018， 浙江大学.

[8]赵传祥， et al.， 间充质干细胞培养上清液抑制成纤维细胞的衰老. 江苏大学学报（医学版）， 2019. 29（01）

作者简介：

王文浩（1994年），性别：男，籍贯：四川省眉山市，民族：汉族，职称：无，学历：在读硕士研究生，研究方向：仿生生物学。