抗结核药对肝损伤发病机制的研究进展

孟娟娟

摘要：结核病是由结核分支杆菌引起并全球广泛流行的传染病，以肺结核病最为常见。我国的结核病疫情不容乐观，患病人数仅次于印度位居第二，目前结核病已经发展成为一个全球性的社会和政治问题。

关键词：抗结核药；肝损伤；机制

抗结核药物致肝损伤的发生机制相当复杂，学术界公认的发病机制有以下两种：（1）药物的肝毒性；（2）代谢特异体质。无论哪一种机制都是由多个步骤组成，抗结核药物首先进入肝组织，酶促反应代谢产物形成，之后代谢产物作为免疫原与内源性蛋白结合使肝脏发生免疫性损伤或直接使肝细胞中毒。[1]药物的肝细胞毒性是指药物本身或其代谢产物的毒性作用直接和间接损伤肝细胞。特异质性肝损伤是指某些具有代谢特异体质的患者在安全剂量下服药抗结核药物也可使肝脏受到强烈损伤。主要有以下三种药物：

1 异烟肼

异烟肼是引起肝损害的主要药物，它引起的肝损伤仅限于某些特定人群，表现为剂量依赖性是不可预测的。[2]异烟肼的毒性代谢产物可导致特异质性的药物反应，是大多数特异质患者发生ADLI的主要原因。[3]它代谢的主要途径是N乙酰转移酶2参与的乙酰化反应。INH的代谢有两种方式产生肼，即直接和间接两种途径。直接途径为异烟肼中包含的酰胺键直接水解产生异烟酸和肼；间接途径为异烟肼乙酰化生成了乙酰异烟肼，乙酰异烟肼被细胞色素P4502E1催化氧化之后生成羟胺，它是造成肝损伤的重要中间代谢产物。[4]

根据乙酰化速率的快慢，药物代谢动力学把人分成了两种类型，一种是乙酰化较快的人，一种是乙酰化较慢的人。有研究者发现，[5]乙酰化较快的人体内生成的乙酰肼较多，所以乙酰化较快的人的肝脏毒性比乙酰化较慢的人大。乙酰化较慢人的体内从乙酰肼到无毒的二乙酰肼的生成过程，可能会受到阻碍，这将会对蓄积体内的代谢产物生成更强毒性的单乙酰肼衍生物，该衍生物会导致肝损伤。[6]

2 利福平

利福平的肝毒性较低。有学者研究发现，病人在服用利福平3个小时之后，查血清胆红素的量会有短暂的升高趋势，经过24小时之后又恢复到正常水平。利福平的竞争性的抑制作用，是减少肝脏排泄胆红素，而这种作用不认为是利福平对肝脏的副作用。[7]若病人存在肝脏基础疾病，则其干扰排泄作用增强，容易易造成胆汁淤积，进而引起肝损伤。利福平可以诱导肝脏内的多种代谢酶，这种作用可以加重配伍药物对肝脏的毒性。[8]例如，利福平和异烟肼联合用药引起的肝脏受损程度重于只用异烟肼对肝造成的损伤。目前有学者研究发现，肝损伤的根源是异烟肼在体内的有毒代谢产物，而利福平能促进体内的代谢产物生成，从而增加了肝损伤的程度。

3 吡嗪酰胺

吡嗪酰胺的作用机制尚不清楚，可能与药物在肝脏蓄积有关。其肝毒性呈剂量依赖性，剂量>50mg/kg时可造成死亡，因此推荐低剂量使用（20～25mg/kg）或间歇性应用（如每周3次）。吡嗪酰胺在体内转化生成吡嗪酸，后者在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化为5水吡嗪酸。吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似，可干扰脱氢酶、抑制脱氢作用而产生自由基，通过诱导脂质过氧化导致肝损伤。[9]有证据表明对异烟肼有肝毒性反应的患者在联合应用利福平和吡嗪酰胺后将产生更严重的肝损害。吡嗪酰胺与利福平及异烟肼联用较利福平与异烟肼联用时的肝损害发生率高。[10]过敏性损害在吡嗪酰胺所致肝损伤的机制中也有一定作用。

参考文献：

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[4]安慧茹，吳雪琼.抗结核药物性肝损害研究进展[J].中国抗生素杂志，2010，35（10）：727733.

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[7]杨慧媛，宋育林，许建明.抗结核药物肝毒性研究现状及其存在的问题[J].安徽医药，2008，12（4）：289292.

[8]Rae JM，Johnson MD，Lippman M E，et al.Rifampin is aselective，pleiotropic inducer of drug metabolism genes inhuman hepatocytes：studies with cDNA and oligo nucleotide expression arrays[J].J Pharmacol Exp Ther，2001，299（3）：849857.

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[10]Chang KC，Leung CC，Yew WW，et al.Hepatotoxicity of Pyrazinamide Cohortand CaseControl Analyses[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，177（12）：13911396.