维生素补充剂在肝癌防治中的临床应用

汤敏誉　陈育杭　周航　卢泽潮　张亚雷

【中图分类号】R735 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2019）01-0242-03

中国是肝癌的高发病率地区，中国肝癌的发病率和死亡率在世界范围内都处于较高水平[1]。在原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）中，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）占原发性肝癌的90%以上，是最常见的一种病理类型[2]。对于成年男性，肝癌是全球第5大最常见的癌症，而且是世界上癌症死亡的第2大原因；对于成年女性，肝癌是第7大最常见的癌症，而且是癌症死亡的第6大原因[2]。肝癌患者的预后非常差，癌症预防、早发现、早治疗是降低肝癌死亡率的主要手段。

在发展中国家，乙肝病毒（hepatitis B virus， HBV）感染约占全部肝癌的60%，丙肝病毒（hepatitis C virus， HCV）感染率为33%[3]。并且任何原因引起的慢性肝病（慢性肝炎或肝硬化）患者发生肝细胞癌的风险增加。在美国和其他几个低风险的西方国家，与酒精有关的肝硬化和可能与肥胖有关的非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）被认为是肝癌的主要原因[2]。

许多研究表明，服用多种维生素可能会降低癌症风险。并考虑到维生素在肝癌发生的化学预防和延缓肝癌进展过程的重要性，在疾病早期保证足够的维生素摄入量是很重要的[4]。富含微量营养素的饮食可以减少肝癌的发生和降低肝癌的死亡率。但是我国很少有人（少于17.5%）服用维生素补充剂，中国的食品供应也没有维生素和矿物质的强化[5]。通过对文献的回顾，本文对维生素在肝癌中的作用作一综述。

1 维生素与癌症相关性的流行病学证据

流行病学研究表明，HCC的发生与维生素A的摄入量成反比，提示维生素A可能对HCC具有化学预防的作用[4， 6， 7]。与此同时维生素B6缺乏症也已被证实是HCC发展的重要原因[8]。血清维生素D浓度的降低与增加肝癌发病风险有关，因此低水平的维生素D是癌症发生的一个重要危险因素[9， 10]。补充维生素D可能是一种肝癌防治策略。流行病学研究表明从饮食或补充剂中摄取维生素E可以降低患肝癌的风险[5]。这些流行病学研究提示服用多种维生素可能会降低癌症风险。

2 维生素在肝癌发生、发展中的可能机制

2.1 维生素A在肝癌发生、发展中的可能机制

维生素A具有潜在的抗癌作用，其机制如下：（1）氧化损伤已被证明在HCC的发展中起着关键作用，维生素A具有抗氧化活性[4， 11-13]，有对抗自由基的强大能力，能稳定细胞膜免受自由基攻击[12]；保护细胞不受DNA变化和凋亡的影响[11， 12]；对抗活性氧物种的损伤；并且阻止活性氧激活肝星状细胞，防止肝纤维化和肝病进展[13]。（2）维生素A在细胞增殖和分化中起重要作用。维生素A的缺乏可能会导致突变肝细胞的形成，形成肝癌细胞的祖细胞[4， 14]。（3）增强免疫应答：维生素A的代谢中间产物维甲酸可诱导人肝癌组织中MHC类Ⅰ类配体MICA/B的表达，增强自然杀伤细胞介导的肝癌细胞免疫应答[6]。（4）抗炎：有文献表明炎症的全身水平与微量营养素状态呈反比关系，而局部炎症被认为在肝癌的发展中起着关键作用[15]。

有研究表明适度饮食摄入的维生素A（低于2300?g RE /天）可以有利于在该人群中PLC的预防[11]。但在动物模型中提示补充抗氧化剂会增加癌症发生和肿瘤细胞进展的风险[16]。因此適量的抗氧化剂摄入是可取的，而大量摄入抗氧化剂是不安全的。

2.2 维生素B在肝癌发生、发展中的可能机制

B族维生素，包括维生素B1（硫胺素），维生素B2（核黄素），维生素B6（吡哆素），维生素B12（钴胺素）和叶酸，参与许多重要的生理功能。Lin等的实验指出随着HCC由低阶段向高阶段发展，维生素B2、B6水平降低。维生素B2缺乏影响上皮完整性、前列腺素生物合成率，这两者均和癌变相关。维生素B6是参与谷胱甘肽（glutathione，GSH）代谢的酶的辅助因子，维生素B6缺乏进一步下调GSH合成，损害抗氧化防御，这可能进一步促进癌症的有害发展[17]。同时维生素B6和维生素B2也通过清除自由基表现出抗氧化活性[17]。Cheng等实验提出大剂量补充维生素B6可能直接降低血浆同型半胱氨酸，这将进一步增加维生素B6的抗氧化能力[8]。Butler等报告提出缺乏维生素B6可能影响正常的一碳代谢，从而可能通过DNA合成、修复和甲基化增加肝细胞癌变的几率[18]。

2.3 维生素C在肝癌发生、发展中的可能机制

维生素C是一种主要的抗氧化维生素，可以有效地抑制自由基的产生，阻止氧化损伤[19-21] 。同时维生素C具有抗炎作用，抑制肿瘤增殖、血管生成和转移[19， 21]。另一方面，维生素C可以诱导HCC细胞凋亡：高剂量的维生素C可以起到促氧化剂的作用[21]，Chen等人报告高剂量维生素C能够加速产生额外的活性氧（reactive oxygen species，ROS），引起HCC细胞DNA损伤和ATP耗竭，诱导肝癌细胞凋亡[22]；Lv H等[23]实验研究表明，维生素C通过钠离子依赖的维生素C转运蛋白（sodium-dependent vitamin C transporter， SVCT）优先杀害肝癌干细胞（cancer stem cells， CSCs）。维生素C通过SVCT-2在CSCs中生成大量ROS，随后引起DNA损伤和ATP耗竭，导致HCC G2/M期细胞周期阻滞和诱导半胱天冬氨酸蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）依赖性凋亡；Sajadian S O等实验表明维生素C可以通过增强DNA甲基化抑制剂——5-氮杂胞苷（5-Azacytidine ，5-AZA）诱导活性去甲基化使HCC细胞周期阻滞，诱导HCC细胞凋亡[24]。

2.4 維生素D在肝癌发生、发展中的可能机制

维生素D在许多癌细胞系统中被证明具有抗肿瘤作用，包括抗增殖、促凋亡、抗血管生成和抗侵袭性[10， 25]，因此具有潜在的抗癌作用，其机制如下：（1）慢性炎症和纤维化是肝细胞癌的标志。维生素D通过抑制肝星状细胞 （hepatic stellate cell，HSC）胶原蛋白的产生，具有抗肝纤维化作用[25]。同时维生素D的活性代谢物1α，25（OH）2D3可以控制过度的炎症反应。（2）TGF-β（Transforming growth factor-beta）信号被认为是致癌的关键，可营造一个有利的微环境促进肿瘤细胞生长，接受维生素D治疗后TGF-β明显下降[26]。（3）1α，25（OH）2D3通过抑制血管形成，防止血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）介导的肝细胞癌变[26]。此外，维生素D增强了许多化疗药物的抗肿瘤作用。

2.5 维生素E在肝癌发生、发展中的可能机制

维生素E具有抗癌作用，其机制如下：（1）维生素E可以在体外诱导各种细胞类型的细胞凋亡，并在体内抑制肿瘤的发生[27]。（2）维生素E具有抗氧化作用，可以保护细胞结构的完整性，防止脂质过氧化和含氧自由基的损害[28]。（3）维生素E可以防止DNA损伤，增强DNA修复[28]。但是一项Meta分析指出高剂量的维生素E可能通过拮抗维生素K功能，增加所有原因的死亡率[29]。

2.6 维生素K在肝癌发生、发展中的可能机制

肿瘤组织中明显异常的一种成分是维生素K的含量，与正常肝脏相比，HCC中维生素K的含量急剧下降[30]。维生素K已被证明在包括HCC在内的几种癌症中发挥肿瘤抑制作用，并被报道在肝癌治疗中具有有益作用。维生素K可以抑制肝癌细胞系的生长和侵袭并诱导凋亡，其机制如下：（1）维生素K通过Caspase信号通路诱导HCC细胞凋亡，抑制HCC生长[31]。（2）维生素K2通过活化激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），诱导细胞周期阻滞，激活下游转录因子，激活与生长抑制相关的增强子，从而抑制HCC细胞的生长和侵袭[27]。（3）肝癌衍生生长因子（Hepatoma-derived growth factor ，HDGF）参与到肝癌细胞的增殖中，而维生素K2对HDGF基因表达有明显抑制作用，能明显抑制HDGF蛋白和mRNA的表达[32]。虽然各种研究报告了维生素K的抗肝癌作用，但目前单独使用维生素K时似乎没有显示出显著的抗肿瘤作用[33]。克服这种情况的一种方法是与维生素K和其他具有抗癌特性的试剂，如与索拉非尼联合使用提高索拉非尼的抗肿瘤作用[34， 35]。

3 结论：

3.1 多种维生素缺乏可能促进肝癌的发生和发展。

3.2 多种维生素在肝癌的发生、发展过程中具有一定抑制作用。

3.3 适当补充多种维生素有助于预防肝癌的发病及降低肝癌的死亡率

参考文献

[1]Zuo T， Zheng R， Zhang S， et al. Incidence and mortality of liver cancer in China in 2011[J]. Chinese Journal of Cancer. 2015， 34（3）.

[2]Jemal A， Bray F， Center M M， et al. Global cancer statistics[J]. CA： A Cancer Journal for Clinicians. 2011， 61（2）： 69-90.

[3]Parkin D M. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002[J]. International Journal of Cancer. 2006， 118（12）： 3030-3044.

[4]Peres W A F， Chaves G V， Gon?alves J C S， et al. Vitamin A deficiency in patients with hepatitis C virus-related chronic liver disease[J]. British Journal of Nutrition. 2011， 106（11）： 1724-1731.

[5]Zhang W， Shu X O， Li H， et al. Vitamin Intake and Liver Cancer Risk： A Report From Two Cohort Studies in China[J]. JNCI Journal of the National Cancer Institute. 2012， 104（15）： 1174-1182.

[6]Clerici C， Castellani D， Russo G， et al. Treatment with all-trans retinoic acid plus tamoxifen and vitamin E in advanced hepatocellular carcinoma[J]. Anticancer Res. 2004， 24（2C）： 1255-1260.

[7]Doldo E， Costanza G， Agostinelli S， et al. Vitamin A， Cancer Treatment and Prevention： The New Role of Cellular Retinol Binding Proteins[J]. BioMed Research International. 2015， 2015： 1-14.

[8]Cheng S， Lin P， Liu H， et al. Vitamin B-6 Supplementation Could Mediate Antioxidant Capacity by Reducing Plasma Homocysteine Concentration in Patients with Hepatocellular Carcinoma after Tumor Resection[J]. BioMed Research International. 2016， 2016： 1-7.

[9]Fedirko V， Duarte-Salles T， Bamia C， et al. Prediagnostic circulating vitamin D levels and risk of hepatocellular carcinoma in European populations： a nested case-control study[J]. Hepatology. 2014， 60（4）： 1222-1230.

[10]Deeb K K， Johnson C S， Trump D L. Vitamin D signalling pathways in cancer： potential for anticancer therapeutics[J]. Nature Reviews Cancer. 2007， 7（9）： 684-700.

[11]Lan Q， Zhang Y， Liao G， et al. The Association between Dietary Vitamin A and Carotenes and the Risk of Primary Liver Cancer： A Case–Control Study[J]. Nutrients. 2016， 8（10）： 624.

[12]Vardi N， Parlakpinar H， Cetin A， et al. Protective Effect of β-Carotene on Methotrexate–Induced Oxidative Liver Damage[J]. Toxicologic Pathology. 2010， 38（4）： 592-597.

[13]Arantes Ferreira Peres W， Villa?a Chaves G， Saraiva Gon?alves J C， et al. Assessment of the Relative Dose-Response Test as Indicators of Hepatic Vitamin A Stores in Various Stages of Chronic Liver Disease[J]. Nutrition in Clinical Practice. 2013， 28（1）： 95-100.

[14]Chaves G V， Pereira S E， Saboya C J， et al. Association Between Liver Vitamin A Reserves and Severity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in the Class III Obese Following Bariatric Surgery[J]. Obesity Surgery. 2014， 24（2）： 219-224.

[15]Lai G Y， Weinstein S J， Albanes D， et al. Association of serum α-tocopherol， β-carotene and retinol with liver cancer incidence and chronic liver disease mortality[J]. British Journal of Cancer. 2014， 111（11）： 2163-2171.

[16]Sayin V I， Ibrahim M X， Larsson E， et al. Antioxidants accelerate lung cancer progression in mice[J]. Science translational medicine. 2014， 6（221）： 215r-221r.

[17]Lin C， Yin M. B vitamins deficiency and decreased anti-oxidative state in patients with liver cancer[J]. European Journal of Nutrition. 2007， 46（5）： 293-299.

[18]Butler L M， Arning E， Wang R， et al. Prediagnostic Levels of Serum One-Carbon Metabolites and Risk of Hepatocellular Carcinoma[J]. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2013， 22（10）： 1884-1893.

[19]Qing Z， Xiao-Hui W， Xi-Mei W， et al. Vitamin C deficiency aggravates tumor necrosis factor alpha-induced insulin resistance[J]. Eur J Pharmacol. 2018， 829： 1-11.

[20]Zhao F， Wang Y， Song L， et al. Synergistic Apoptotic Effect of D-Fraction FromGrifola frondosa and Vitamin C on Hepatocellular Carcinoma SMMC-7721 Cells[J]. Integrative Cancer Therapies. 2016， 16（2）： 205-214.

[21]Seo M， Kim J， Shim J. High-Dose Vitamin C Promotes Regression of Multiple Pulmonary Metastases Originating from Hepatocellular Carcinoma[J]. Yonsei Medical Journal. 2015， 56（5）： 1449.

[22]Chen Q， Espey M G， Sun A Y， et al. Ascorbate in pharmacologic concentrations selectively generates ascorbate radical and hydrogen peroxide in extracellular fluid in vivo[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2007， 104（21）： 8749.

[23]Lv H， Wang C， Fang T， et al. Vitamin C preferentially kills cancer stem cells in hepatocellular carcinoma via SVCT-2[J]. NPJ precision oncology. 2018， 2（1）： 1.

[24]Sajadian S O， Tripura C， Samani F S， et al. Vitamin C enhances epigenetic modifications induced by 5-azacytidine and cell cycle arrest in the hepatocellular carcinoma cell lines HLE and Huh7[J]. Clinical Epigenetics. 2016， 8（1）.

[25]Louka M L， Fawzy A M， Naiem A M， et al. Vitamin D and K signaling pathways in hepatocellular carcinoma[J]. Gene. 2017， 629： 108-116.

[26]Saad El-Din S， Fouad H， Rashed L A， et al. Impact of Mesenchymal Stem Cells and Vitamin D on Transforming Growth Factor Beta Signaling Pathway in Hepatocellular Carcinoma in Rats[J]. Asian Pacific journal of cancer prevention ： APJCP. 2018， 19（4）： 905.

[27]Otsuka T， Hagiwara S， Tojima H， et al. Hepatocellular carcinoma with peritoneal dissemination which was regressed during vitamin K2 and vitamin E administration[J]. Intern Med. 2007， 46（11）： 711-715.

[28]Xu R， Tao A， Zhang S， et al. Association between vitamin E and non-alcoholic steatohepatitis： a meta-analysis[J]. Int J Clin Exp Med. 2015， 8（3）： 3924-3934.

[29]Miller E R， Pastor-Barriuso R， Dalal D， et al. Meta-analysis： high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality[J]. Ann Intern Med. 2005， 142（1）： 37-46.

[30]Li Z， He F， Stehle C J， et al. Vitamin K uptake in hepatocytes and hepatoma cells[J]. Life Sciences. 2002， 70（18）： 2085-2100.

[31]Qin X Y， Fujii S， Shimizu A， et al. Carboxylic Derivatives of Vitamin K2 Inhibit Hepatocellular Carcinoma Cell Growth through Caspase/Transglutaminase-Related Signaling Pathways[J]. J Nutr Sci Vitaminol （Tokyo）. 2015， 61（4）： 285-290.

[32]Yamamoto T， Nakamura H， Liu W， et al. Involvement of hepatoma-derived growth factor in the growth inhibition of hepatocellular carcinoma cells by vitamin K2[J]. Journal of Gastroenterology. 2009， 44（3）： 228-235.

[33]Jinghe X. Vitamin K and hepatocellular carcinoma： The basic and clinic[J]. World Journal of Clinical Cases. 2015， 3（9）： 757.

[34]Zhang Y， Zhang B， Zhang A， et al. Synergistic growth inhibition by sorafenib and vitamin K2 in human hepatocellular carcinoma cells[J]. Clinics. 2012， 67（9）： 1093-1099.

[35]Haruna Y， Hasegawa N， Imanaka K， et al. Clinical Impact of Vitamin K Dosing on Sorafenib Treatment for Hepatocellular Carcinoma[J]. Journal of Cancer. 2017， 8（11）： 1988-1994.