万古霉素不良反应文献分析

刘家宝，阎 姝，刘玉波，孙嘉阳

万古霉素是20世纪50年代问世的一种糖肽类抗生素，其杀菌作用原理是，通过抑制细菌的细胞壁的合成从而无法让细菌存活。万古霉素的临床应用[1]主要体现在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、肠球菌属及其它革兰氏阳性菌或者其他细菌所诱发的败血症、腹膜炎等严重感染，在临床应用的过程中，万古霉素既可以单独用药，也可以与其他抗生素共同使用，因其具有强大的杀菌作用，在用药其他抗生素无效的情况下，往往被视作最后的选择。然而另一方面，万古霉素所带来的药物不良反应却不容忽视，特别是过敏反应，肾功能损伤甚至是心脏骤停[43]等不良反应类型应该被临床医师格外注意。本研究对万古霉素自2008年1月—2017年12月的不良反应文献进行统计分析，尝试寻找不良反应的潜在规律，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 本课题通过检索中国期刊网全文和学位论文数据库（CNKI）、万方医学网、维普医学网的相关文献资料。首先全面搜集关于万古霉素不良反应的文献，规定搜索年限为近10年内（2008年1月—2017年12月），通过搜索关键词“万古霉素”、“临床应用”、“不良反应”、“血药浓度”、“合理用药”、“过敏”、“肾毒性”、“红人综合征”等下载文献。分为个案或典型案例报告、同期对照临床研究或观察报告进行整理。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：（1）以万古霉素作为研究药物，采用静脉滴注途径给药、同期对照的临床研究或观察报告。（2）使用万古霉素的患者中有l例或数例发生了不良反应的、无对照的非比较性研究。（3）详尽记录了单个或数例患者使用万古霉素后发生不良反应的患者的基本情况、不良反应具体表现等无对照的非比较性研究记录数据。

排除标准：（1）合并使用其它药物，无法判断不良反应因果关系者；（2）万古霉素超剂量使用；（3）未报告使用万古霉素总人数或者万古霉素所致不良反应的具体例数；（4）人口统计学不完整；（5）文摘类报告；（6）重复发表文献(仅保留报告内容详实或发表日期排在前面的文献)；（7）非人体研究实验。

1.3 文献资料的收集 主要包括发生不良反应患者的年龄、性别、给药剂量、不良反应发生的时间及预后、万古霉素的用药时间。最后得归纳总结得出各项结论。

1.4 数据处理和统计分析 本次研究使Microsoft Excel对表格对规范后的数据进行统计分析。

2 结果

2.1 文献收集情况 通过计算机检索出相关文献共计256篇。阅读文题及摘要后去重和排除不合格文献220篇，最终纳入文献36篇，涉及药品不良反应病例112例；其中包括个案或典型病例报告28篇，涉及药品不良反应病例92例；同期对照临床研究或观察报告8篇，涉及药品不良反应病例20例。详见文献[2-37]。

2.2 不良反应与性别、年龄的相关性 112例不良反应中男性60例（占53.57%），女性52例（占46.43%），平均年龄47.62岁。不良反应在各年龄阶段均有分布，不同性别的各年龄段万古霉素不良反应构成表见表1。

表1 不良反应人群不同性别的年龄段（岁）构成情况

结论：万古霉素的不良反应主要发生年龄段位40～60岁，男性与女性发生率大致相同。数据结果可能与万古霉素临床多应用于成年人患者有关。

2.3 原患疾病统计 对112例不良反应进行原患疾病统计，结果见表2。

表2 原患疾病分布情况

2.4 用药后不良反应发生时间统计 对于112例不良反应的万古霉素用药后不良反应发生时间进行统计，结果见表3。

表3 不良反应发生时间统计

统计结果表明，34.82%的不良反应发生时间小于1天，表明万古霉素的不良反应以速发型为主。

2.5 不良反应发生类型及表现 共报告不良反应112例，不良反应例次150例，不良反应病例中仅发生1种者36例（32.14%）、2种者39例（34.82%）、3种者7例（6.25%）、5种者3例（2.68%）不良反应发生类型及其构成情况见表4：

表4 不良反应发生类型及构成比

统计结果表明：在所有不良反应中，红人综合征发生率最高，占19.33%，其中男性15例（52%），女性14例（48%），年龄主要分布于50～65岁（18例，62%），发生时间主要在输注后0～10天，以输注后0.5～2天为主（5例，17%）；肾功能损伤其次，占14.67%，其中男性12例（54%），女性10例（46%），年龄主要分布于45～70岁（11例，50%），发生时间主要在输注后2～12天，以输注后3～7天为主（6例，27%）。

2.6 不良反应处理及转归 112例不良反应有一例患者死亡，其余均通过停药和（或）对症治疗后，症状好转或恢复。

3 讨论

通过本次研究发现，万古霉素的不良反应主要以红人综合症、肾功能损害为主。其导致红人综合症的原理[38]是由于万古霉素进入体内后，促使组胺过量释放，从而导致面色苍白、呼吸困难、血压降低、面部、颈躯干上出现弥漫性红斑，并伴有瘙痒等症状。发生红人综合症的原因主要与给药速度过快有关[39]，故建议临床使用时，每500 mg万古霉素至少要溶入100 mL的生理盐水或5%葡萄糖注射液中，并且滴注时间不能低于1 h，或最大滴注速率不高于10 mg/L[40]。另有研究表明[41]，红人综合症的发生与患者个体差异可能存在相关性，所以对于过敏体质或者体弱的患者应慎用，如果存在药物过敏史，可考虑预防性应用H1 受体拮抗剂苯海拉明或 H2 受体拮抗剂西咪替丁来减少其发生的可能[42]。另外，根据本研究结果，红人综合症好发于50～65岁人群，主要发生于输注后0.5～2 d，提醒对于此类患者及相关用药时间内的反应应予以重点监护。

万古霉素引起肾损害的机制可能与万古霉素积蓄通过促进线粒体超氧化物形成，引起线粒体膜去极化，导致肾小管细胞凋亡有关，这种损伤作用随万古霉素暴露时间和浓度的增加而加重[43]，文献表明[40]，当万古霉素血药浓度超过30 mg/L时，其导致肾损害的不良反应会急剧增加，提醒应当及时监测其血药浓度，以保障用药安全性。根据本研究结果，肾损害主要好发于45～70岁的患者，可能与此类人群肾血流量下降，肾小球滤过功能减退，体内药物清除减慢，容易引起万古霉素在体内蓄积，从而导致不良反应。有研究显示，老年人较40岁以内的青年人群，人体内的绝对水含量大约下降10% 左右[44]。药物进入体内后，由于万古霉素等水溶性药物分布容积的减小，常导致较高的血药浓度[45]。对于老年感染患者来说，由于感染急性期心脏和肾脏负担加重，常有肌酐水平的升高，而肌酐清除率对万古霉素的体内清除率的影响非常显著，提醒对于此类患者应重点监测其血药浓度，结合患者肾功能水平，及时调整给药剂量，减少不良反应的发生[46-47]。

万古霉素一直是治疗耐药革兰阳性菌感染的一线药物[48]，万古霉素的不良反应已被证实与其血清浓度有关，其血药浓度受多种因素影响，已有研究者建立了万古霉素的群体药动学模型[47,49]，考察相关因素对其血药浓度的影响，并与个体化给药决策辅助系统结合[50]，优化万古霉素给药方案，取得一定成果，期待通过进一步研究，使其给药方案更加精准化，以减少万古霉素不良反应的发生，保证其在临床应用的安全性。