甲氨蝶呤妊娠囊局部注射与肌肉注射治疗子宫瘢痕妊娠对比研究*

姜辛辛，谢 倩△，罗文梦，张孝东

（1.重庆市红十字会医院·江北区人民医院，重庆 400020； 2.重庆市妇幼保健院，重庆 400020）

子宫瘢痕妊娠（CSP）是剖宫产术后的主要并发症，对分娩影响较大。CSP病情不断进展或恶化，一旦形成绒毛粘连或子宫肌层植入等，严重时可导致子宫破裂被切除[1]。因此，早期治疗CSP非常必要，目前临床多以注射甲氨蝶呤及服用米非司酮联合B超辅助下的清宫术等方式治疗[2]，但肌肉注射甲氨蝶呤较难渗入CSP病灶组织。本研究中比较了甲氨蝶呤妊娠囊局部注射与肌肉注射治疗CSP的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准:符合CSP的诊断标准[3]；年龄大于20岁；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者或其家属签署知情同意书。

排除标准:其他妊娠疾病；B超显示腹腔内存在积液；凝血功能异常或有免疫／感染性疾病；过敏体质；恶性肿瘤或血液疾病。

病例选择与分组:选取重庆市红十字会医院2014年3月至2018年3月收治的CSP孕妇80例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各40例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=40）

1.2 方法

对照组患者予注射用甲氨蝶呤（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32026197，规格为每瓶1 g），肌肉注射，50 mg／m2，隔日1次，至血人绒毛促性腺激素（β-HCG）水平下降不小于15%后停止；观察组患者于B超监视下通过阴道穿刺至妊娠囊局部注射注射用甲氨蝶呤1次，50 mg／m2，如7 d后 β-HCG水平下降小于15%，则重复1次。两组患者均同时口服米非司酮片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H10950347，规格为每片25mg），每次50mg，每天2次，连服1周，视情况予注射用亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022391，规格为每支按C20H23N7O7计100 mg）100 mg静脉滴注，用于提升药物耐受性。在妊娠物减小，且4周血流减少，而血 β-HCG水平下降小于15%时，B超辅助下实施清宫术；若治疗时出现大出血，立刻实施子宫切除术。治疗结束后随访6个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

记录手术时间、出血量、住院时间、血 β-HCG转阴时间。以世界卫生组织生活质量测定量表简表（WHOQOL-BREF）[4]评价患者的生活质量 （生理、心理、社会关系、环境），分值越高，表示生活质量越好。分别于治疗前及治疗后6个月采集患者空腹静脉血各6 mL，3000 r／min离心10 min，取上清液贮存待测，以酶联免疫吸附法检测Th1细胞因子[白细胞介素2（IL-2）、γ干扰素（IFN-γ）]及 Th2细胞因子[白细胞介素 6（IL-6）和白细胞介素 13（IL-13）]水平，试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司，按试剂盒说明书操作。

疗效判定[5]:治愈，临床症状明显缓解，且无出血，治疗后15 d内妊娠试验结果转阴；有效，临床症状有所改善，血 β-HCG明显降低，治疗后15 d内或30 d复查时恢复正常，阴道流血时间短于15 d，未出现腹痛，且临床症状和体征已消失；无效，血 β-HCG下降程度较低，或持平／升高，阴道流血淋漓不尽，流血量多于月经量，且伴腹痛。总有效=治愈+有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行 χ2检验；计量资料用表示，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1至表4。观察组发生腹泻2例，恶心呕吐4例，食欲减退1例，总发生率为17.50%；对照组发生腹泻3例，恶心呕吐2例，食欲减退1例，总发生率为15.00% 。两组不良反应发生率相当（χ2=0.092，P=0.762 ＞ 0.05）。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n=40]

表3 两组患者相关观察指标比较（±s，n=40）

表3 两组患者相关观察指标比较（±s，n=40）

组别 手术时间（min）出血量（mL）住院时间（d）血β-HCG转阴时间（d）观察组对照组t值P值72.67 ± 26.2185.88 ± 27.942.1810.032254.39 ± 73.82360.73 ± 71.956.5240.0008.72 ± 2.9413.30 ± 4.275.5870.00011.83 ± 4.6018.59 ± 6.325.4690.000

3 讨论

多数学者认为，CSP是由于前次剖宫产时产妇的CSP区域未完全愈合，显微镜下可见较明显的缺损，而孕囊在此区域着床，致使底蜕膜缺失或蜕膜化不足，最终引起妊娠组织不断侵入肌层，严重时甚至会植入穿透子宫壁而引起[6]。如不及时治疗，可能引起子宫破裂。在治疗方式上，单纯应用药物实施保守疗法通常起效较慢及不良反应较多，单纯手术治疗又会明显增加大出血概率[7]。因此，药物联合手术治疗逐渐成为首选方案，此过程中，手术以超声辅助下的清宫为主，药物疗法主要是口服米非司酮及注射甲氨蝶呤，但采用肌肉注射还是妊娠囊局部注射尚无定论[8]。

表4 两组患者生活质量评分比较（±s，分，n=40）

表4 两组患者生活质量评分比较（±s，分，n=40）

注:与本组治疗前比较，*P＜0.05；表4同。

组别 生理 心理 社会关系 环境观察组对照组t值P值治疗前10.94 ± 3.1810.96 ± 3.220.0280.978治疗后12.54 ± 3.16*12.47 ± 3.02*0.1010.920治疗前8.35 ± 3.168.42 ± 3.250.0980.922治疗后13.97 ± 2.88*10.81 ± 2.96*4.8390.000治疗前9.15 ± 3.089.14 ± 3.120.0140.989治疗后14.02 ± 2.35*11.18 ± 3.19*4.5330.000治疗前9.23 ± 3.119.30 ± 3.150.1000.921治疗后12.37 ± 3.03*12.40 ± 3.13*0.0440.965

表5 两组患者Th1／Th2细胞因子水平比较（±s，n=40）

表5 两组患者Th1／Th2细胞因子水平比较（±s，n=40）

组别IL-2（ng／mL） IFN- γ（ng／mL） IL-6（pg／mL） IL-13（pg／mL）观察组对照组t值P值治疗前41.23 ± 10.3640.96 ± 10.410.1160.908治疗后79.65 ± 21.63*58.87 ± 20.95*4.3640.000治疗前50.25 ± 18.8450.33 ± 18.900.0190.985治疗后96.82 ± 34.37*79.21 ± 35.39*2.2580.027治疗前32.58 ± 10.1733.04 ± 10.220.2020.841治疗后18.54 ± 6.33*24.39 ± 8.76*3.4230.001治疗前84.82 ± 13.4784.85 ± 14.230.0100.992治疗后65.34 ± 15.72*72.29 ± 14.88*2.0310.046

本研究结果显示，观察组总有效率明显高于对照组，且观察组患者手术时间、住院时间和血 β-HCG转阴时间均较对照组更短，出血量更少（P＜0.05）。分析原因，两组在应用甲氨蝶呤的同时，服用米非司酮作为孕激素受体拮抗剂，可使蜕膜组织发生水肿变性及出血坏死，进而导致绒毛膜板同蜕膜间分离，导致胚胎游离排出[9]。甲氨蝶呤经妊娠囊局部注射能使药物作用区域浓度明显升高，可加速区域内滋养细胞死亡，使血 β-HCG水平降低得更快[10]。在上述基础上，给予B超辅助下的清宫术，可最大限度地减少子宫损伤。同时，治疗后观察组的心理和社会关系评分较对照组明显更高（P＜0.05），并减少了不良反应，改善了心理情绪，提升了生活质量[11]。IL-2和IFN-γ属Th1类细胞因子，而IL-6和 IL-13属Th2类细胞因子，分别可介导机体的细胞免疫反应及体液免疫反应，在Th2类细胞因子占据优势时，机体内的免疫反应主要是体液免疫，此时可干扰机体中的胚胎置入过程。治疗后，观察组患者的IL-2和IFN-γ水平均较对照组明显更高，IL-6和IL-13较对照组明显更低（P＜0.05），提示妊娠囊局部注射甲氨蝶呤有助于调节Th1／Th2细胞因子的平衡。原因主要可能是因为米非司酮已被证实能提升Th1细胞因子水平，同时使Th2细胞因子水平下降，而甲氨蝶呤的作用则相反[12]。两组不良反应发生率相当（P＞0.05），说明观察组的治疗方式不会增加不良反应。

综上所述，甲氨蝶呤治疗CSP行妊娠囊局部注射较肌肉注射疗效更好，可提高患者的生活质量，有助于调节机体Th1／Th2细胞因子水平，且不增加不良反应。