银杏内酯联合丁苯酞对急性脑梗死患者神经功能缺损及炎症介质的影响

杨光 程越朋 孙鑫

[摘 要] 目的 探讨银杏内酯联合丁苯酞对未溶栓治疗急性脑梗死患者神经功能缺损及炎症介质的影响。方法 选取未溶栓急性脑梗死患者104例，随机分为观察组和对照组，各52例，两组患者均采用阿司匹林肠溶片、丁苯酞注射液治疗，观察组在此基础上加用银杏内酯注射液治疗。观察两组患者美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分变化、比较两组血清神经营养因子（BDNF）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。结果 治疗后观察组NIHSS评分（4.09±1.43）分低于对照组（6.41±1.91）分;观察组神经功能指标NSE（9.54±1.56）μg/L、GFAP（3.09±0.72）ng/L低于对照组NSE（13.93±2.54）μg/L、GFAP（5.71±0.89）ng/L，BDNF（6.02±0.83）μg/L高于对照组（4.73±0.74）μg/L;炎症介质MCP-1（9.56±1.83）pg/mL、CRP（6.07±0.92）mg/L、TNF-α（21.62±4.91）ng/mL的水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论 银杏内酯注射液联合丁苯酞治疗未溶栓急性脑梗死患者，可抑制炎性反应，减轻神经功能损伤。

[关键词] 银杏内酯注射液;急性脑梗死;未溶栓治疗;神经功能缺损;炎症介质

中图分类号：R743  文献标识码：A  文章编号：1009-816X（2019）04-0363-03

随着社会老龄化的日益加剧，脑卒中的发病率呈现逐年上升的趋势[1]，已成为城乡居民第一位死因，是造成人类死亡的主要疾病之一[2～4]。缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，约占全部脑卒中的75%～85%[5]，其具有高发病率、高致残率、高复发率、恢复缓慢的特点，给患者造成严重的经济负担及家庭负担。急性脑梗死的治疗一直是临床医生关注的重点，目前静脉溶栓是治疗脑梗死最有效办法，但是由于时间窗的限制以及其他因素的影响，我国溶栓率仅为1.9～2.7%[6]。优化院内脑卒中诊治流程，努力提高脑梗死溶栓治疗比例，更大限度地促进神经功能恢复，更值得我们临床医生去探讨研究。本研究探讨银杏内酯注射液联合丁苯酞对未溶栓急性脑梗死患者的疗效，以及对其神经功能缺损及炎症介质的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2017年10月至2018年3月我院神经内科收治的急性脑梗死患者104例。纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2015》中关于急性脑梗死的诊断标准[7];（2）经头颅电子计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检查排除颅内出血;（3）发病时间<48h;（4）未进行静脉溶栓治疗;（5）患者及家属签署知情同意书。排除标准：（1）伴有出血性疾病者;（2）伴有严重意识障碍者;（3）严重肝肾功能异常者;（4）对银杏类药物过敏者。按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组52例。两组患者在年龄、性别、既往高血压病史、糖尿病病史、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、梗死体积的比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。对照组发病至用药时间为2～44h，平均（22.80±7.14）h，观察组发病至用药时间为3～42h，平均（24.33±8.42）h，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经过本院醫学伦理委员会通过。

1.2 方法：两组患者均在常规治疗同时，给予阿司匹林肠溶片100mg口服1次/d，丁苯酞注射液25mg静脉滴注，2次/d，共计14d;观察组在此基础上，加用银杏内酯注射液10mL加入250mL生理盐水中，静脉滴注，1次/d，共计14d。

1.3 观察指标：（1）观察两组患者在治疗前后NIHSS评分变化。（2）留取两组患者治疗前及治疗14d后外周血标本，采用酶联免疫吸附法检测神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibers acidic protein，GFAP）等神经功能指标的水平，以及单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）等炎症介质的水平。

1.4 统计学处理：采用SPSS20.0版统计分析软件进行数据分析，计量资料采用（x -±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后NIHSS评分：对照组治疗前NIHSS评分为（10.07±2.32）分，治疗后为（6.41±1.91）分，观察组治疗前NIHSS评分为（10.63±2.51）分，治疗后为（4.09±1.43）分，治疗后两组患者NIHSS评分都低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 两组患者治疗前后神经功能指标水平：治疗后两组患者血清中BDNF水平较治疗前升高，NSE、GFAP水平较治疗前降低，差异均有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组患者血清中BDNF水平较对照组升高，NSE、GFAP水平较对照组降低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组患者治疗前后炎症介质水平：治疗后两组患者血清中MCP-1、CRP、TNF-α水平较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组患者血清中MCP-1、CRP、TNF-α水平较对照组降低，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 討论

由于时间窗的限制以及其他因素的影响，绝大多数的急性脑梗死患者不能进行溶栓治疗。因此针对这部分患者的人群研究就显得十分必要，选择有效的药物，制定合适的治疗方案，来改善患者神经功能缺损具有重要意义。丁苯酞注射液是我国第一个拥有自主知识产权的治疗脑血管病一类新药，具有降低炎症反应，促进缺血区域侧枝循环开放以及保护线粒体功能等作用，在急性脑梗死的早期治疗中被推荐使用[8]，并且临床效果显著。银杏内酯注射液的主要成分包括银杏内酯A、B、C以及白果内酯等。银杏内酯A、B、C具有天然的抗血小板聚集作用，同时具有抗炎，保护微血管及胶质细胞的作用[9]。白果内酯能够改善线粒体呼吸链功能，减少兴奋性氨基酸的释放，增加对神经元与胶质细胞能量的供应，实现神经保护作用;另外，白果内酯能够促进血管内皮细胞增生[10]，减少炎症介质分泌，促进神经功能修复的作用。最新研究表明，银杏内酯注射液通过对多条代谢途径的调节，能够在缺血再灌注啮齿动物模型中发挥神经保护作用[11]。

脑梗死发生后，缺血中心区由于血流中断以及能量耗竭导致该区域神经元细胞不可逆的坏死，缺血半暗带区仍有残余灌注，轻度的缺血诱导复杂的兴奋毒性和炎性级联反应，导致大量炎症介质释放，最终导致细胞结构的破坏，并失去修复的机会，是导致缺血中心区和缺血半暗带神经元损伤的主要机制[12]，也是造成脑梗死症状逐渐加重的主要因素[13]。路小薇等[14]研究发现，急性脑梗死患者血清TNF-α、IL-6、CRP水平显著高于健康人群（P<0.05），而且与梗死面积呈正相关，表明炎性因子与脑梗死发生与进展密切相关。本研究结果显示：两组患者治疗后血清中炎症介质MCP-1、CRP、TNF-α的水平均较治疗前降低，说明两种治疗方案都能抑制患者的炎症反应，而观察组患者血清中炎症介质指标水平的改变更为明显，提示加用银杏内酯治疗后，更有效降低炎症因子表达，抑制炎性反应，效果优于单纯丁苯酞治疗。BDNF、NSE、GFAP是公认的脑功能损伤标志物，可宏观反映患者的病情变化。BDNF是脑组织合成的一种蛋白质，在神经元生长发育过程中起到重要作用，并且能够有效修复神经组织损伤。BDNF含量在脑梗死发生后下降，是神经损伤严重程度、修复障碍的标志[15]。NSE只在神经元及神经内分泌细胞中存在，在维持神经元细胞膜兴奋性中起着重要作用。急性脑梗死发生后，NSE迅速从胞内释放并进入外周血中[16，17]。GFAP能够维持星形胶质细胞形态与功能，为神经元提供营养支持，脑缺血急性期GFAP会明显增高，其升高水平和脑梗死的严重程度密切相关，故GFAP的检测能够为疾病的早期诊断和治疗提供依据[18]。本次研究结果显示，说明两种治疗方案均能改善脑功能，而银杏内酯联合丁苯酞提升患者的脑功能更为显著。

综上所述，对于未溶栓治疗的急性脑梗死患者，采用银杏内酯、丁苯酞联合治疗，能够减轻炎症反应，改善脑功能，临床治疗效果显著。

参考文献

[1]Yang G， Wang Y， Zheng Y， et al. Rapid health transition in China 1990-2010： findings from the global burden of disease study 2010[J]. Lancet，2013，381（9882）：1987-2015.

[2]管雅琳，于长申，张莹，等.急性缺血性脑血管病患者血清ox-LDL及PAPP-A水平变化及临床意义[J].中国老年学杂志，2016，36（18）：4482-4483.

[3]郑春梅，王薇，黄雪兰，等.颈动脉粥样硬化斑块与缺血性脑血管病的相关性[J].中国老年学杂志，2016，36（18）：4464-4465.

[4]何芳梅，李亚军，赵西耀.泛素-蛋白酶体系统与缺血性脑血管病关系的研究进展[J].中国脑血管病杂志，2016，13（12）：659-663.

[5]陆正齐，胡学强.缺血性卒中的病因分型和发病机制研究进展[J].中华医学信息导报，2015，30（16）：20-22.

[6]潘小玲，李冰冰，程兴，等.流程改进与智能时间追踪在急性缺血性脑卒中溶栓流程中的作用[J].心脑血管病防治，2017，17（6）：427-431.

[7]中华医学会神经病学分会.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2015[J].中华神经科杂志，2015，48（4）：246-257.

[8]纪海茹，孔维，赵淑敏，等.丁苯酞对脑缺血再灌注损伤保护作用的研究进展[J].承德医学院学报，2014，31（3）：250-252.

[9]Fang W， Deng Y， Li Y， et al. Blood brain barrierpermeability and therapeutic time window of Ginkgolide B in ischemia-reperfusion injury[J]. Eur J Pharm Sci，2010，39（3）：8-14.

[10]Tang Y， Huang B， Sun L， et al. Ginkgolide B promotes proliferation and functional activities of bone marrow-derived endothelial progeni-tor cells involvement of Akt/eNOS and MAPK/p38 signaling pathways[J]. Eur Cell Mater，2011，21：459-469.

[11]Geng JL， Aa JY， Feng SQ， et al. Exploring the neuroprotective effects of ginkgolides injection in a rodent model of cerebral ischemia-reperfusion injury by GC-MS based metabolomic profiling[J]. J Pharm Biomed Anal，2017，142（6）：190-200.

[12]Charidimou A，Werring DJ.A raging fire in acute lacunar stroke： Inflammation， blood-brain barrier dysfunction and the origin of cerebral microbleeds[J].J Neurol Sci，2014，340（1）：1-2.

[13]王守章.依達拉奉联合神经节苷脂治疗急性脑梗死的疗效观察[J].中国基层医药，2016，23（21）：3314-3317.

[14]路小薇.急性脑梗死患者血清炎性因子及血流动力学变化及意义[J].海南医学院学报，2016，22（1）：93-95.

[15]Zhang T， Yang X， Liu T， et al. Adjudin-preconditioned neural stem cells enhance neuroprotection after ischemia reperfusion in mice[J]. Stem Cell Res Ther，2017，8（1）：248-251.

[16]Sugita A， Kinoshita K， Sakurai A， et al. Systemic impact on secondary brain aggravation due to ischemia/reperfusion injury in post-cardiac arrest syndrome：a prospective observational study using high mobility group box 1 protein[J]. Crit Care，2017，21（1）：247-249.

[17]Cao YH， Chi P， Zhao YX， et al. Effect of bispectral index-guided anesthesia on consumption of anesthetics and early postoperative cognitive dysfunction after liver transplantation：An observational study[J]. Medicine （Baltimore），2017，96（35）：7964-7966.

[18]Hu C， Yang X， Mao D. Expression levels of ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 and serum glial fibrillary acidic proteinand its clinical significance in patients with acute cerebral infarction[J]. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2017，42（3）：284-290.