不同基因分型复发或转移晚期非小细胞肺癌患者的临床特征及预后影响因素分析

鲍慧，年亮#，秦妮娜

延安大学附属医院1肿瘤科，2麻醉科，陕西延安716000

近年来肺癌的发病率日益增长，特别是在一些工业发达城市，肺癌发病率在男性恶性肿瘤中已居首位，女性发病率也迅速增高，居女性常见恶性肿瘤的第2位或第3位，严重危害患者的生命健康[1]。肺癌根据组织学分类可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），NSCLC又包括鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌等。约80%的肺癌患者属于NSCLC，往往在确诊时已为晚期，难以根治性切除，因此治愈率不高，5年生存率仅为10%～15%。80%的SCLC对治疗有较好的反应，但5年生存率仅为2%～5%[2]。随着对肺癌驱动基因的研究发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是肺癌的两个重要驱动基因，为药物研发指明了方向。有研究发现，靶向治疗疗效显著，不仅可以改善患者的无进展生存时间，也延长了患者的总生存期[3-4]。本研究分析267例NSCLC患者的病历资料，探讨不同基因分型复发或转移晚期NSCLC患者的临床特征及预后的影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年5月至2015年5月在延安大学附属医院住院治疗的晚期NSCLC患者的病历资料。纳入标准：①经细胞学检查确诊为NSCLC；②术后复发或转移的晚期NSCLC患者；③患者临床资料和诊疗信息完整。排除标准：①中途停止治疗者；②妊娠期妇女；③合并其他肿瘤；④术后未复发；⑤资料不全或失访者。根据纳入、排除标准共纳入267例晚期NSCLC患者，其中，男151例，女116例；年龄26～86岁，平均（58.24±3.12）岁；腺癌172例，鳞状细胞癌65例，腺鳞癌30例。

1.2 基因分型检测方法

EGFR采用扩增阻滞突变系统（amplification refractory mutation system，ARMS）进行检测；ALK采用免疫组织化学法（immunohistochemistry，IHC）进行检测。

1.3 随访

采用电话随访或门诊复诊的方式随访2年。随访内容包括患者的性别、年龄、基因分型、肿瘤分期[5]、肿瘤类型、吸烟史、体力状态评分（performance status，PS）、治疗疗效等。记录患者的总生存时间，即从手术后复发或转移的初诊时间至随访结束。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；影响因素的分析采用Cox风险回归模型；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 267例复发或转移晚期NSCLC患者的临床特征

267例患者均进行EGFR和ALK基因分型检测，EGFR基因突变132例（49.44%），ALK重排51例（19.10%），同时具有EGFR基因突变和ALK重排患者1例（0.37%）。267例患者中Ⅳ期患者216例（80.90%），腺癌患者172例（64.42%），男性患者151例（56.55%），吸烟患者120例（44.94%）。

2.2 不同基因分型复发或转移晚期NSCLC患者临床特征的比较

女性、有吸烟史、病理类型为腺癌的NSCLC患者EGFR基因突变率分别高于男性、无吸烟史、病理类型为非腺癌的NSCLC患者，差异均有统计学意义（χ2=4.24、5.40、5.02，P＜0.05）。年龄＜66岁、病理类型为腺癌的NSCLC患者ALK重排率分别高于年龄≥66岁、病理类型为非腺癌的NSCLC患者，差异均有统计学意义（χ2=5.19、5.35，P＜0.05）。（表1）

表1 不同临床特征NSCLC患者的基因分型[n（%）]

2.3 267例复发或转移晚期NSCLC患者的总生存期

截至随访结束，共有171例患者死亡，其中，EGFR基因突变患者91例，ALK重排患者24例，同时具有EGFR基因突变和ALK重排患者1例，野生型患者55例。96例患者生存，其中，EGFR基因突变患者41例，ALK重排患者27例，野生型患者28例。267例患者的平均生存期为（14.15±2.67）个月。

2.4 影响复发或转移晚期NSCLC患者生存的单因素和多因素分析

经单因素分析显示，女性、无吸烟史、PS评分为0～1分、腺癌、EGFR基因突变、接受酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）疗法的复发或转移晚期NSCLC患者的平均生存期均长于男性、有吸烟史、PS评分≥2分、非腺癌、无EGFR基因突变、未接受TKI疗法的患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。经Cox多因素分析显示，PS评分≥2分、未接受TKI治疗、无EGFR基因突变是影响复发或转移晚期NSCLC生存的独立危险因素。（表2、表3）

表2 影响复发或转移晚期NSCLC患者生存的单因素分析（n=267）

2.5 影响EGFR基因突变晚期NSCLC患者生存的单因素和多因素分析

经单因素分析显示，PS评分为0～1分、接受TKI疗法的EGFR基因突变患者的平均生存期均长于PS评分≥2分、未接受TKI疗法的患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。经Cox多因素分析显示，PS评分为≥2分、未接受TKI治疗是影响EGFR基因突变患者生存的独立危险因素。（表4、表5）

2.6 影响ALK重排晚期NSCLC患者生存的单因素分析

经单因素分析显示，接受克唑替尼治疗的ALK重排晚期NSCLC患者平均生存期长于未接受克唑替尼治疗的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。经Cox多因素分析显示，未接受克唑替尼治疗是影响ALK重排患者生存的独立危险因素（HR=4.22，95%CI：2.10～9.47，P＜0.05）。（表6）

2.7 影响野生型晚期NSCLC患者生存的单因素和多因素分析

经单因素分析显示，PS评分为0～1分、接受化疗的野生型晚期NSCLC患者的平均生存期均长于PS评分≥2分、未接受化疗的患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。经Cox多因素分析显示，PS评分为≥2分、未进行化疗是影响野生型NSCLC患者生存的独立危险因素。（表7、表8）

表3 影响复发或转移晚期NSCLC患者生存的多因素分析

表4 影响EGFR基因突变复发或转移晚期NSCLC患者生存的单因素分析（n=133）

表5 影响EGFR基因突变复发或转移晚期NSCLC患者生存的多因素分析

表6 影响ALK重排复发或转移晚期NSCLC患者生存的单因素分析（n=52）

表7 影响野生型复发或转移晚期NSCLC患者生存的单因素分析（n=83）

表8 影响野生型复发或转移晚期NSCLC患者生存的多因素分析

3 讨论

NSCLC是一种常见的肺癌，占肺癌的80%～85%，是一种异质性肿瘤，又进一步分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌。晚期NSCLC的生存期取决于肿瘤细胞的恶化程度，良性肿瘤通常可以被切除，不会转移到身体其他部位。恶性肿瘤容易转移到身体其他部位，治疗非常困难，患者的预后也较差[6-8]。在发生了肿瘤转移的NSCLC患者中，生存期主要取决于肿瘤的扩散范围、患者的身体状况以及治疗方案的有效性。近年来，基于驱动基因标志物的靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗使NSCLC的临床诊疗水平有巨大提高[9-11]。

NSCLC常见的肿瘤驱动基因包括EGFR、ALK等，其中，EGFR、ALK是NSCLC重要的驱动基因。在本研究中，267例NSCLC患者中EGFR基因突变132例（49.44%），ALK重排51例（19.10%），野生型83例（31.44%），同时具有EGFR基因突变和ALK重排1例。经过Cox多因素分析，PS评分≥2分、未接受TKI治疗、无EGFR基因突变是影响复发或转移晚期NSCLC患者生存期的独立预后因素。PS评分为≥2分、未接受TKI治疗是影响EGFR基因突变患者的独立危险因素。未接受克唑替尼治疗是影响ALK重排患者生存的独立危险因素。此外，EGFR基因突变多发生在女性、有吸烟史、腺癌患者，ALK重排多发生在＜66岁、腺癌患者。这与栾焕玲等[12]的研究发现女性、肺腺癌、有吸烟史的NSCLC患者EGFR基因突变率高于男性、肺鳞状细胞癌、无吸烟史患者的结果一致。

晚期NSCLC作为靶点的基因突变较多，最常见的是EGFR基因突变，针对EGFR基因突变的药物为EGFR-TKI[13-14]。本研究结果显示，接受TKI治疗的NSCLC患者的生存期为（32.17±6.68）个月，由此可知，靶向治疗可有效延长患者的生存时间，而且对正常细胞伤害小，可以提高复发或转移晚期NSCLC患者的生活质量。ALK重排NSCLC，是一类驱动基因明确的肺癌类型，这一类型的NSCLC，对于新型靶向药物——ALK高度敏感。克唑替尼用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移NSCLC。在本研究中接受克唑替尼治疗的患者生存期为（30.64±2.89）个月，可见，克唑替尼对延长患者的生存期效果显著。这与石远凯等[15]的临床试验中接受克唑替尼治疗的患者比未接受克唑替尼治疗的患者的生存期明显延长的结果一致。

综上所述，EGFR基因突变患者多发生于女性、有吸烟史、腺癌患者，ALK重排多发生于＜66岁、腺癌患者。影响不同基因分型复发或转移晚期NSCLC患者预后的因素差异较大，选择分子靶向药物治疗可延长患者的生存期。