特应性皮炎的治疗进展

车丹丹，狄正鸿

(中国医科大学附属盛京医院皮肤科，沈阳110004)

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种主要累及皮肤表层，且好发于儿童的慢性复发性皮肤病[1]。世界范围内，儿童AD发病率为15%～20%，成人AD发病率为1%～3%[2- 3]。研究指出，与两岁前发病AD患者相比，两岁后发病AD患者的临床病程更长，间歇性和持续性病程明显更长，且发病年龄较早AD患者的预后较好，但此结论仍需要进一步的调查证实[4]。

最近的国内外成人和儿童AD诊疗共识指南认为，AD基础治疗的重点是通过正确的清洁沐浴和尽早足量使用润肤剂来修复皮肤屏障和保湿，并将基于外用糖皮质激素(topical corticosteroids，TCS)和外用钙调神经磷酸酶抑制剂(topical calcineurin inhibitors，TCI)的局部抗炎治疗用于AD发作时管理和长期控制时的主动维持治疗。TCS的诸多不良反应及TCI较强的皮肤刺激作用导致AD患者对基础治疗的依从性较差。心身咨询和教育干预可以很好地调动AD患者及护理人员的依从性，但因其模式和内容的多样性，相对有效性尚不十分清楚。根据AD病情发展的局部抗炎止痒、全身抗炎抗菌、免疫抑制剂、生物制剂以及补充医学和替代医学的疗效参差不齐，仍需要长期大规模的临床试验。现对AD的治疗进展予以综述。

1 润肤剂

润肤剂作为AD日常护理的一部分，对AD症状的缓解起到重要作用。但并非所有润肤剂都可用于AD的基础保湿，如含表面活性剂十二烷基硫酸钠的润肤剂可破坏皮肤屏障，甚至引起接触性皮炎，而一些含有神经酰胺、透明质酸、天然保湿因子(如含5%尿素、吡咯烷酮羧酸)的润肤剂可缓解皮肤干燥和瘙痒症状，改善皮肤渗透性，减少经皮失水，经常在轻度及中度AD中使用可减少短期和长期TCS及TCI的使用量，缩短AD患者的康复时间[5]。与单独使用沐浴露相比，含有神经酰胺的保湿剂和沐浴露的方案使AD发作延迟近2个月，且患者满意度也较高[6]。研究报道，应用润肤剂可使受损皮肤区域的菌群组成恢复到与附近非受损区相似的平衡状态，而TCS治疗4周后才可获得与润肤剂完全相同的治疗效果[7]。可见，正确足量使用含安全保湿成分的润肤剂是AD预防及基础治疗中不可或缺的一部分。

2 植物提取物(中草药)

由于某些化学制剂的严重不良反应，使用传统中草药开发不含类固醇的新型AD治疗药物逐渐受到关注，特别是对皮肤屏障尚未发育成熟的婴儿和儿童AD的治疗。此外，中草药在世界范围内广泛流通，其良好的治疗效果得到广泛认可，逐渐成为AD治疗中替代类固醇激素的选择。

2.1无花果提取物 无花果的叶子和乳胶具有抗氧化、抗炎和抗微生物活性，可用于预防和治疗接触性皮炎；无花果提取物具有抗金黄色葡萄球菌活性；无花果甾醇也可以增强免疫力，并抑制炎症过程。Abbasi等[8]对无花果提取物治疗儿童AD的随机双盲安慰剂对照临床试验显示，与1.0%氢化可的松相比，无花果提取物对降低特应性皮炎积分指数(scoring atopic dermatitis index，SCORAD)、缓解瘙痒症状和降低强度评分的疗效显著。无花果提取物缓解AD患者瘙痒症状的功效较好，且患者耐受性较高，使用安全性强，在治疗和随访期间未出现皮肤潮红、红斑、瘙痒、荨麻疹以及接触性皮炎等不良反应。

2.2燕麦提取物 燕麦提取物可抑制角质形成细胞中核因子κB的活性以及促炎细胞因子和组胺的释放，可调节花生四烯酸、细胞溶质磷脂酶A2和肿瘤坏死因子- α[9]。胶原燕麦片是各种护理产品中的安全有效成分，是美国食品药品管理局批准的天然皮肤保护剂之一。Lisante等[10- 11]对分别采用胶体燕麦乳膏治疗的90例儿童AD(平均年龄8.1岁)和成人AD患者的研究发现，胶体燕麦乳膏可显著降低成人AD患者的湿疹面积及严重程度指数(eczema area and severity index，EASI)评分、研究者整体评分以及瘙痒程度评分，并可提高儿童AD患者的研究者整体评分和视觉模拟评分，所有评估时间点的经皮失水值均显著降低，皮肤水合作用显著增加，无不良事件报告。由此可见，儿童和成人AD患者对胶体燕麦乳膏治疗的耐受性良好，且临床疗效显著。

3 益生菌

益生菌(活细菌或酵母)、益生元以及益生菌/合生元(益生元混合剂)可激活T细胞和自然杀伤细胞，促进脾细胞增殖，增强机体免疫功能。益生元可促进益生菌繁殖，足量摄入益生元将对肠- 脑- 皮肤轴发挥有益作用，包括增强胃肠道上皮细胞屏障功能、促进抗感染免疫反应、抑制炎症性免疫反应等，但目前尚无益生菌对AD作用效果的统一结论[12- 13]。Panduru等[14]的Meta分析发现，益生菌给药对一般AD人群和过敏高风险AD人群均有保护作用；益生菌只有在怀孕期间和分娩后依次给予时才对AD具有保护作用，但尚无证据证明产后益生菌的保护作用。纳入29项临床对照试验的Meta分析表明，给予临产前女性(妊娠最后3个月，相对风险：0.71)、哺乳期女性(相对风险：0.57)、婴儿(相对风险：0.80)补充益生菌治疗，可降低婴儿AD的发生风险，益生菌治疗的有效性独立于单一乳酸菌菌株或不同益生菌菌株的组合；补充益生菌是正常和AD高危人群的有效AD初级预防方法[15]。Huang等[16]的Meta分析也显示，益生菌可有效降低1～18岁儿童及亚洲AD患儿的SCORAD值；乳酸杆菌、发酵乳杆菌和益生菌混合物可降低AD患儿的SCORAD值，而鼠李糖杆菌GG和植物乳杆菌对AD患儿病程无影响，表明补充益生菌对儿童AD患者有益，但由于试验存在偏倚风险，且均为间接证据，导致研究结果的不一致以及汇总估计的不精确。目前，对益生菌治疗和预防AD的有效性以及益生菌的菌种、剂量、给药时间等尚存在争议，仍需进一步的研究。

4 光 疗

光疗(如蓝光、紫外线等)可改善皮肤炎症性病变、减轻瘙痒，且效果显著。由于紫外线- B的不良反应较少，故可用于任何年龄段AD患者的治疗，对儿童AD治疗也具有明显优势。当局部治疗方式不足以显著改善AD患者瘙痒症状时，应在抗瘙痒治疗早期使用光疗。纳入36例对TCS长期控制有抵抗的严重慢性AD患者的研究显示，进行1个周期连续5次蓝光照射(28.9 J/cm2)治疗3个月和6个月的EASI评分分别提高41%和54%，且治疗6个月后瘙痒、睡眠和生活质量明显改善[17]。中国台湾一项纳入117 041例儿童的随机对照研究发现，新生儿期无紫外线蓝光(波长390～470 nm)照射可降低AD患病率，并可减少1～4岁AD患儿的临床就诊时间及局部药物用量，临床随访时间分别减少38.33%(男孩，2岁)和64.29%(女孩，4岁)，由此可见，新生儿蓝光疗法可能是5岁内儿童有效预防AD等过敏性皮肤病的新方法[18]。当避免光敏物质时，AD患者的光疗不良反应很小(恶心和头晕)，紫外线红斑是最常见的急性不良反应，很少发生多形性光照性皮肤病或现有AD加重。目前，AD患者皮肤治疗区域暂时性色素沉着是光疗AD患者的唯一不良反应。研究显示，光疗组AD患者皮肤病和癌症等并发症的5年发病率并不高[18]。

紫外线有减少金黄色葡萄球菌定植的抗微生物作用，窄波紫外线的安全性和有效性更高，中剂量长波紫外线1的功效与窄波紫外线相似，而高剂量长波紫外线1对严重AD更有效，补骨脂素紫外线疗法通常可用于治疗难治性AD病例。研究表明，经窄波紫外线治疗12周的成人AD患者的SCORD值降低50%～68%，AD患儿病情缓解40%～68%[19- 20]。但仍需长期观察来确定光疗预防和治疗AD的最合适方案和远期控制作用及光照的持续时间和波长。

5 生物制剂

生物制剂特异性地靶向炎症细胞和(或)介质。生物制剂可通过调节免疫细胞的活化数量和功能以及影响细胞因子或疾病相关抗体的作用减少AD的炎症。采用生物制剂阻断AD发病的方法更有效，且不良反应更少。

5.1Dupilumab Dupilumab是一种人源化单克隆抗体，可阻断白细胞介素(interleukin，IL)4和IL- 13受体的常见α链，并抑制炎症反应。2017年3月，美国食品药品管理局批准Dupilumab作为欧洲和美国中度至重度成人AD的一线治疗药物，Dupilumab成为首个获批用于中重度AD的生物制剂[21]。辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)2相关细胞因子IL- 4、IL- 13诱导B淋巴细胞，增强高亲和力IgE受体和FceRⅠ的表达；促进嗜酸粒细胞聚集，从而加重皮损；下调初级角质形成细胞的丝聚蛋白表达导致AD患者皮肤屏障功能障碍。此外，IL- 4和IL- 13 通过共同受体IL- 4受体α，诱导Jak- STAT信号转导途径，使信号转导及转录激活因子6转基因小鼠产生类似AD皮损，进一步证实靶向IL- 4和IL- 13 信号通路可能有利于AD的治疗。

Dupilumab的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验均显示，Dupilumab可降低AD患者的疾病严重程度，缓解瘙痒症状，改善患者生活质量(睡眠和焦虑/抑郁)[22- 24]。目前，Dupilumab治疗AD的最大规模双盲安慰剂对照研究发现，Dupilumab可以剂量依赖性方式治疗中度至重度成人AD，每周1次，每次300 mg与每2周1次，每次300 mg，持续16周的剂量方案对中度至重度成人AD患者的疗效无显著差异[25]。但此研究仅评估了Dupilumab对成人AD患者的治疗效果，未提供有关Dupilumab治疗儿童AD的信息。

Dupilumab单一疗法可有效改善AD患者的皮肤体征、缓解其皮肤症状，提高其生活质量，且16周时的研究者整体评分可达到清除(0)或几乎清除(1)，EASI指数显示75%的患者获得改善[23]。Dupilumab的安全性较好，结膜炎和注射部位过敏反应是Dupilumab常见的不良事件。

5.2Nemolizumab(CIM331) Nemolizumab是一种靶向人单克隆抗体的IL- 31受体，可结合IL- 31受体a，并抑制IL- 31的信号传导。IL- 31是与AD和瘙痒相关的促炎细胞因子，还与物理皮肤屏障的破坏有关，可增加过敏原和病原体的渗透，缓解瘙痒症状，但具体机制未明。日本一项对1/1b期AD患者的研究显示，AD患者Nemolizumab治疗16周后瘙痒的视觉模拟评分和EASI评分的改善均有统计学意义，且单剂量Nemolizumab使用可使TCS用量减少[26]。一项随机双盲对照Ⅱ期临床试验显示，每周皮下注射Nemolizumab 1次，剂量分别为0.1、0.5和2.0 mg/kg，12周后所有剂量Nemolizumab治疗AD患者的瘙痒症状均显著改善[27]。与安慰剂治疗组相比，Nemolizumab治疗对AD患者皮肤瘙痒程度、皮炎状况和睡眠质量的改善可维持或逐步增加至64周(延长阶段：B部分)[28]。接受较高剂量(≥0.5 mg/kg)Nemolizumab治疗的AD患者使用局部糖皮质激素的治疗时间和累积剂量均减少。Nemolizumab可明显减轻中重度AD患者的皮肤瘙痒症状，且整体安全性良好，由于该研究的样本量较小，故尚不能证明其不良事件的可靠性[28- 29]。

5.3Ustekinumab Ustekinumab是一种针对 IL- 12/IL- 23 p40的完全人IgG1单克隆抗体，通过阻断IL- 12和IL- 23抑制Th1、Th17和Th22细胞的活化，靶向IL- 12和IL- 23的共同亚基p40。既往研究表明，除Th2细胞外，Th17细胞与患儿AD和内在型AD亚组也可能具有相关性[30- 31]。AD病变部位以及血清中Th17细胞和IL- 17的表达数量与疾病严重程度相关。一项将33例中度到重度AD患者随机分为Ustekinumab组(n=16)和安慰剂组(n=17)的Ⅱ期双盲对照研究发现，与安慰剂组相比，Ustekinumab组在12周、16周(主要终点)和20周时的SCORAD值更高，但组间差异无统计学意义；Ustekinumab治疗4周后，可显著调节Th1、Th17和Th22及Th2细胞相关基因(基质金属蛋白酶12、IL- 22、IL- 13、γ干扰素、人皮肤衍生肽酶抑制剂3、CXC趋化因子配体1、CC趋化因子配体17)，并对AD等免疫介导的炎症性疾病有明显作用[32]。一项采用Ustekinumab皮下注射12周治疗日本79例严重或非常严重AD患者(年龄20～65岁)的双盲随机对照 Ⅱ 期临床研究显示，Ustekinumab治疗第12周时，与安慰剂组相比，基线EASI评分的最小二乘均值变化无显著改善，其他研究参数(如瘙痒症状减轻，皮炎生活质量指数变化)差异无统计学意义[33]。有研究发现，儿童阶段有AD等特应史的银屑病患者使用Ustekinumab治疗后出现AD恶化[34- 35]。目前，Ustekinumab对AD的疗效仍存在争议，且样本数较少，需要进一步的研究来阐述Ustekinumab对AD的潜在治疗作用。

5.4Omalizumab(奥马珠单抗) IgE通过增强抗原提呈和上调高亲和力IgE受体的表达参与AD发病。既往研究表明，80%以上的AD患者血清总IgE水平及变应原特异性IgE抗体滴度增高，并与AD严重程度相关[36]。Omalizumab(Xolair，Novartis)是针对人IgE的高亲和力Fc受体的重组人源化单克隆抗体。有报道称，Omalizumab对重度难治性和高IgE性AD的具有治疗作用，可显著降低所有AD患者血清游离IgE和胸腺活化调节趋化因子水平，而胸腺活化调节趋化因子是皮肤炎症和AD严重程度的标志，并与IgE水平相关[37]。Hotze等[38]对20例中重度AD患者的研究发现，只有8例接受Omalizumab 治疗的非聚丝蛋白突变携带AD患者的疗效显著，而7例非聚丝蛋白突变携带AD患者均对Omalizumab治疗无反应。Zink等[39]对接受结合体外免疫吸附和Omalizumab治疗的10例严重难治性AD患者的研究发现，血清游离IgE水平降低与AD临床改善存在相关性，但目前Omalizumab治疗AD的疗效尚存在争议。严重难治性AD患者，特别是非聚丝蛋白突变携带AD患者可能是Omalizumab治疗的最佳人群。

Omalizumab可能是一种有效且安全的AD传统治疗替代药物，但目前尚未获得批准。AD患者IgE反应能力下降可增加患者的心血管疾病患病风险[40]。因此，仍需进行严格谨慎的大样本随机对照试验，以确定Omalizumab的疗效及其不良反应。为明确评估抗IgE作为AD替代全身治疗作用的Omalizumab 抗IgE儿科试验正在进行中，该试验是目前评估严重儿童期AD抗IgE的最大随机双盲安慰剂对照研究[40]。

5.5Rituximab(利妥昔单抗) Rituximab是一种主要在免疫系统B细胞表面发现的抗蛋白CD20的单克隆抗体，用于成人AD患者的治疗数据有限。目前，Rituximab治疗成人严重AD患者的疗效证据完全基于病例报道，且存在争议。Mcdonald等[41]研究发现，Rituximab治疗前后EASI无显著变化，且无不良事件报告。

6 基因治疗

AD等多种皮肤病的皮肤屏障相关蛋白及其代谢途径失调和表皮炎症是一个新兴概念[42]。AD患者皮肤屏障功能障碍导致特应性皮肤微生物定植改变以及微生物多样性丧失，造成皮肤感染增加。研究表明，AD患者病变皮肤和非病变皮肤中金黄色葡萄球菌分别占91%～100%和55%～75%，但健康人群皮肤金黄色葡萄球菌仅占10%[43]。皮肤感染和金黄色葡萄球菌毒素可进一步加重AD患者皮肤的炎症，而免疫反应被认为由皮肤屏障功能障碍所导致，因此，AD治疗应以改善皮肤屏障功能障碍和调节免疫反应为主。

研究表明，编码聚丝蛋白的表皮基因Filaggrin的功能缺失突变可导致AD患病率升高；丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 5型(serine protease inhibitor Kazal type 5，SPINK5)是与皮肤屏障完整性相关的基因，可编码皮肤屏障蛋白淋巴上皮Kazal相关抑制剂(lympho- epithelial Kazal type related inhibitor，LEKTI)[44- 45]。LEKTI可调控皮肤中参与最终分化的几种丝氨酸蛋白酶(如Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶、通道活化的丝氨酸蛋白酶1、角质层糜蛋白酶、角质层胰蛋白酶、半胱氨酰基天冬氨酸特异性蛋白酶14等)的表达。LEKTI缺失导致蛋白酶活性亢进，细胞间连接降解增加，角质层黏附降低，皮肤屏障功能受损，可见，LEKTI可抑制AD的发生。

此外，Netherton综合征是由SPINK5基因突变引起的一种潜在威胁生命的常染色体隐性皮肤疾病，临床表现为先天性红皮病、毛发异常、多重过敏、血清IgE水平升高等,而Netherton综合征的临床症状与AD存在重叠[46]。非聚丝蛋白的遗传特性导致难以实现对AD的基因治疗，同时，LEKTI作为皮肤屏障相关蛋白酶表达和代谢的核心性调控蛋白，使SPINK5成为AD基因治疗的可能方向。Roedl等[47]研究发现，人SPINK5基因重组腺病毒可增高SPINK5基因突变引起的Netherton综合征患者体外培养的角质形成细胞SPINK5信使RNA的表达，为SPINK5基因治疗AD提供了理论依据。狄正鸿等[48]研究表明，SPINK5基因治疗可有效缓解AD小鼠的皮肤症状，但SPINK5基因治疗对AD皮肤屏障的作用机制仍未系统阐述。

7 结 语

AD早发及其严重程度是AD预后的主要决定因素。传统标准AD治疗的不良反应较多，随着研究的深入，草药、光疗、免疫抑制剂等新的AD治疗方式逐渐受到研究者关注。传统AD治疗中，类固醇皮质激素的不良反应较多，靶向治疗及基因治疗可有效替代传统AD治疗方法，并可达到较好的治疗效果。目前，AD的个体化治疗还处于早期阶段，基于不同表型和免疫生物标志物组合为AD患者制定个体化治疗方案仍是临床AD治疗的主要难题，仍需要更多Ⅲ期临床研究提供大样本长时间的有效数据，期待未来实现AD的精准个性化治疗。