新辅助放疗对T3N0期食管癌患者预后的影响

杨祥宝，田文泽，徐克平

(南京医科大学附属淮安第一医院胸外科，江苏 淮安 223300)

食管癌是常见的恶性肿瘤，主要治疗方法是手术为主的多学科治疗。尽管多学科综合治疗不断完善，但食管癌患者生存期无明显改善，尤其是局部晚期的患者。临床上食管癌就诊患者的病期往往较晚，如何提高局部晚期患者的生存时间成为胸外科医师急需解决的问题。近年来兴起的新辅助治疗策略显著提高了局部晚期食管癌手术患者的预后，尤其是术前淋巴结阳性的患者[1- 3]。研究发现术前新辅助治疗策略能通过降低食管癌分期、减少淋巴结切除数、降低淋巴结微转移及阳性淋巴结的检出率等提高预后[4- 7]。食管癌患者行手术根治术后营养状况较差，与术后辅助治疗相比，对术前新辅助治疗的耐受能力以及依从性显然更强。但对于N0期的局部晚期食管癌，新辅助治疗的报道仍十分有限[8- 12]，术前行新辅助放疗联合手术治疗的报道则相对较少。本研究通过分析SEER(The Surveillance,Epidemiology，and End Results cancer registry)数据库中接受术前新辅助放疗联合手术治疗和单纯手术治疗的患者，并通过1∶1倾向性匹配后分析探讨术前新辅助放疗对T3N0期食管癌患者的预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 患者资料来源于美国SEER数据库中所有食管癌的信息。纳入标准：①原发部位为食管的恶性肿瘤；②诊断时间为2004年1—12月；③术前接受新辅助放疗+食管癌根治术与单纯接受食管癌根治术；④术后病理类型为恶性肿瘤；⑤病理分期为T3N0期。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②远处转移；③30 d内死亡；④术中切除淋巴结数目不清。所有患者的生存数据为1～60个月。本研究是基于SEER数据库公开的临床资料，并且已经获准使用SEER数据库(15457- Nov2016)。

1.2方法 从SEER数据库中收集患者的临床资料：性别、诊断时的年龄、种族、婚姻状况、病理类型、分化程度、切除淋巴结数目、放疗与手术的顺序、手术类型、随访时间及生存状态。本研究主要分为两大组：分别是SEER数据库中1 227例食管癌患者和1∶1倾向性匹配后获得212对接受新辅助放疗和单纯手术的T3N0期的食管癌患者。根据是否接受新辅助放疗分为新辅助放疗组和单纯手术组。根据诊断时的年龄分为>65岁与≤65岁，种族分为白人与其他种族，根据婚姻状况的不同分为已婚(包括配偶去世及离婚)及其他(单身及不确定)，Grade分期分为G1、G2及G3期，切除淋巴结数目≤10个(切除淋巴结总数为≤10个)和>10个(切除淋巴结总数为>10个)，根据病理类型分为鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌及其他类型。

1.3统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验，Kaplan- Meier分析法中的Log- rank法用分析组间及各亚组的肿瘤特异的死亡风险(cancer- specilfic survival,CSS)及总的死亡风险(overall survival,OS)的差异；多因素Cox回归中采用Log- rank检验分析临床各因素与预后的关联性。P<0.05为差异有统计学意义。R语言进行1∶1倾向匹配分析(caliper=0.001)。

2 结 果

2.1一般情况 SEER组1 227例食管癌患者中，男1 015例、女212例，年龄≤65岁716例，白人1 105例，G1期187例，G2期484例，G3期556例，切除淋巴结数目≤10个507例，切除淋巴结数目>10个720例，鳞癌293例，腺癌836例。同时通过R语言1∶1倾向性匹配424例食管癌患者，单纯手术组与术前放疗组各212例。SEER数据库两组患者性别、年龄、种族、组织病理比较差异有统计学意义(P<0.05)，分期和切除淋巴结数目比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 患者一般情况 [例(%)]

2.2SEER数据库新辅助放疗组与单纯手术组比较 新辅助放疗组预后明显优于单纯手术组，其中新辅助放疗组5年CSS、OS分别为50.4%、43.8%，高于单纯手术组的38.9%、35.3%(P<0.001,P=0.002)，见图1。多因素Cox回归分析结果显示，治疗方式是影响T3N0期食管癌患者预后的重要因素，其中单纯手术组CSS及OS相关的死亡风险分别是新辅助放疗组的1.417倍(95%CI1.146～1.753，P=0.001)及1.289倍(95%CI1.056～1.574，P=0.013)，年龄和术中淋巴结清扫数目也是影响T3N0期食管癌患者预后的重要因素，见图2。亚组分析结果显示，淋巴结清扫数目≤10个、G2期、G3期及病理类型为鳞癌的患者，新辅助放疗组的CSS和OS均明显优于单纯手术组，见图3～5。其中年龄>65岁的CSS及OS相关的死亡风险分别是年龄≤65岁的1.370倍(95%CI1.133～1.657，P=0.001)及1.481倍(95%CI1.243～1.765，P<0.001)；术中清扫淋巴结数目≤10个的CSS及OS相关的死亡风险分别是术中清扫淋巴结数目>10个的1.469倍(95%CI1.221～1.767，P=0.001)及1.516倍(95%CI1.278～1.799，P<0.001)。淋巴结清扫数目≤10个、G2期、G3期及病理类型为鳞癌的患者，新辅助放疗组的CSS和OS均明显优于单纯手术组(均P<0.05)；对于淋巴结清扫数目>10个，新辅助放疗可以改善CSS(P=0.020)，但OS差异无统计学意义(P=0.097)；对于G1期和腺癌的食管癌患者，术前新辅助放疗与单纯手术在生存上的差异无统计学意义(P=0.793,P=0.563；P=0.085，P=0.130)。

CSS:肿瘤特异的死亡风险;OS:总的死亡风险

CSS:肿瘤特异的死亡风险；OS:总死亡风险；HR:风险比

3A:淋巴结清扫数目≤10个的CSS；3B:淋巴结清扫数目≤10个的OS；3C：淋巴结清扫数目>10个的CSS；3D：淋巴结清扫数目>10个的OS；CSS:肿瘤特异的死亡风险；OS:总死亡风险

图3 不同淋巴结清扫数目的接受新辅助放疗与单纯手术的食管鳞癌患者CSS及OS对比

4A：G1期CSS；4B：G1期OS；4C：G2期CSS；4D：G2期OS；4E:G3期CSS；4F：G3期OS；CSS:肿瘤特异的死亡风险；OS:总死亡风险

图4 不同G分期的接受新辅助放疗与单纯手术的T3N0期食管癌患者CSS及OS对比

2.3R语言倾向性匹配后数据新辅助放疗组与单纯手术组比较 1∶1倾向性匹配后获得212对接受新辅助放疗和单纯手术的T3N0期的食管癌患者，与匹配前类似，术前新辅助放疗组较单纯手术组具有更好的预后(P<0.05)，见图6。多因素Cox回归分析结果显示，治疗方式是影响T3N0期食管癌患者预后的影响因素(P<0.05)，其中单纯手术组的CSS及OS相关的死亡风险分别是新辅助放疗组的1.659倍(95%CI1.217～2.262，P=0.001)及1.425倍(95%CI1.076～1.887，P=0.013)，见图 7。

3 讨 论

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤，手术是首选的治疗方式，但食管癌切除术后5年生存率较低，仅为19%～47%[13]。为提高患者术后生存率，术前新辅助放化疗日益受到学者的关注。本研究中，与新辅助放疗组相比，单纯手术组食管癌患者的CSS及OS更差(P<0.05)。多因素Cox回归分析提示年龄、治疗方式和术中淋巴结清扫数目是影响T3N0期食管癌患者预后的重要因素。但是病理类型为腺癌的患者，虽然存在术前新辅助放疗优于单纯手术组的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。进一步通过对是否接受新辅助放疗倾向性评分匹配，排除了其他干预效应后发现，与匹配前相一致，新辅助放疗有助于改善T3N0期食管癌患者的预后(P<0.05)。

5A:鳞癌CSS；5B:鳞癌OS；5C:腺癌CSS；5D:腺癌OS；CSS：肿瘤特异的死亡风险；OS:总死亡风险

CSS:肿瘤特异的死亡风险；OS:总死亡风险

目前研究认为，术前放化疗或术前化疗联合手术治疗是改善食管癌患者预后的主要新辅助治疗模式[2- 3]，可以获得更长的总生存期，且病死率与单纯手术相当，再入院率及术后住院时间较单纯手术低[14]，但对于术前放疗联合手术治疗的价值尚不明确[15]。既往的随机对照试验研究证明术前放疗有助于改善预后[16- 18]，而另外的两项研究却有相反的结论[19- 20]，上述研究均未达到统计学意义。一项荟萃研究发现术前放疗联合手术的食管癌患者生存率高于单纯手术组，但也未达到统计学意义(P=0.06)[21]。一项较早的关于食管鳞癌的多中心、多臂、随机临床研究入组了186例患者，随机分为单纯手术组(组1)，新辅助化疗+手术组(组2)，新辅助放疗+手术组(组3)及新辅助放化疗+手术组(组4)；化疗采用2周期顺铂+博来霉素方案，放疗剂量为35 Gy分20次，结果显示接受放疗的患者(组3+组4)较未接受放疗的患者(组1+组2)生存期有明显改善(P=0.009)。但新辅助放化疗组和新辅助化疗组的生存结果显示，放疗的参与对患者生存的改善接近统计学意义(P=0.050)[18]。目前新辅助治疗模式联合手术治疗与单纯手术治疗的对比以国外多见，且腺癌在其中占有较大比例，我国的食管癌以鳞癌较为多见，关于术前新辅助放疗联合手术治疗目前缺乏相关数据研究，需要开展随机临床试验来评估新辅助放疗的疗效。同时，上述研究纳入的新辅助放疗的随机对照试验研究均为20世纪90年代左右。近年来适形调强放射技术(包括强调放疗和容积调弧治疗)的发展使放疗取得了巨大进步[15]。因此，术前新辅助放疗的价值应该重新评估。近年来一个基于SEER数据库的研究发现，术前放疗较术后放疗可以明显改善食管癌患者的5年预后[22]；而另一个关于SEER数据库分析的研究发现，术前放疗可以明显改善T3N0期食管腺癌患者预后[11]。

CSS:肿瘤特异的死亡风险；OS:总死亡风险；HR:风险比

同时应该注意的是术前放疗对后期治疗的影响包括放疗不良反应、放疗性相关肺炎、纤维化、胃肠道不适、全身反应，这就需要完善放疗技术、设计好放疗靶向、研究适合放疗的最佳放疗剂量及放疗次数。放疗剂量的选择同样至关重要，剂量较高，在一定程度上可以提高放疗效果，但同时也增加了放疗不良反应发生率，甚至出现严重的不良反应；剂量较低，则不能起到辅助放疗的作用，并在时间间隔上增加了肿瘤的生长时间，间接促进了肿瘤的生长与转移，进而耽误患者的最佳治疗；适当的剂量应该促使肿瘤瘤体缩小，增加术中的肿瘤切除率，降低食管癌分期、减少淋巴结切除数、降低淋巴结微转移及阳性淋巴结的检出率。临床上对于术前放疗后行手术根治的间隔时间存在争议，王军等[23]认为手术间隔时间不宜过早(少于30 d)，但间隔时间也不宜过多延长。几乎所有的研究都证实了延长手术间隔时间并不能延长患者的生存时间，不能增加患者的远期获益。因此，放疗后间隔时间需满足患者新辅助治疗后的身体恢复即可，有文献报道没有最佳的间隔时间，多认可的间隔时间为7～8周[24- 25]。本研究结果显示，与单纯手术相比，新辅助放疗明显有利于改善T3N0期食管癌患者的预后，尤其是病理类型为鳞癌。这与Deng等[26]有关食管鳞癌的多臂随机临床试验显示新辅助放化疗较新辅助化疗能提高鳞癌患者的OS的结果相似。

总之，虽然对SEER数据的分析仍存在回顾性研究的局限性及缺乏关于放疗剂量、照射范围、同步放化疗最佳结合模式、术前是否化疗、手术类型、适应证的选择、术后并发症及其他可能影响预后的因素，但通过大样本数据分析及倾向性评分匹配降低了潜在的影响因素造成的误差，最终发现术前放疗是影响T3N0期食管癌患者预后一个重要的独立因素。