阴茎癌治疗的研究进展

张兴保，邱学德

(昆明医科大学第二附属医院男性科，昆明 650101)

阴茎癌起源于阴茎头、冠状沟和包皮内板黏膜及阴茎皮肤，是一种罕见的恶性肿瘤，其预后较差[1]。阴茎癌在美国、欧洲和其他工业化国家很少见[2]。而在一些欠发达国家(非洲和亚洲)，阴茎癌的发病率较高，占男性肿瘤的10%～20%[3- 4]，在一些贫穷地区其发病率高达(6～7)/10万[5]。在我国，随着整体卫生状况的改善，阴茎癌的发病率逐年下降，现与西方国家接近，但由于我国人口基数大，在一些卫生条件落后的地区阴茎癌的发病人数依旧偏多。约80%的肿瘤最先起源于龟头或包皮，随着肿瘤发展最终可达整个阴茎，包括海绵体及尿道，甚至浸润到周围组织、淋巴结，从而出现远处转移。阴茎癌的组织学分类较多，其中最常见的组织学类型为鳞状细胞癌，约占95%，该类阴茎癌具有极高的发病率和死亡率，且预后较差[6]。其余类型还包括基底细胞癌、腺癌、阴茎肉瘤等[7]。目前，阴茎癌的病因仍不清楚，包茎、吸烟、炎症刺激、性伴侣数量和人乳头瘤病毒感染等均是促进阴茎癌变的因素，其中最主要的危险因素为人乳头瘤病毒感染和阴茎畸形(主要为包皮过长、包茎)。有文献报道，约40%的阴茎癌患者均患有或曾经感染过人乳头瘤病毒[8]，且20%的阴茎癌患者中发现人乳头瘤病毒- DNA[9]。现就阴茎癌治疗的研究进展予以综述。

1 阴茎癌的分级分期与诊断

阴茎癌在发展成侵袭性疾病之前具有明显的癌前病变，如阴茎paget病、阴茎上皮内瘤样变等，其通常表现为阴茎湿疹样改变或其包皮增生肥厚最后呈苔藓样变，此类癌前病变常因不易发现或未重视而漏诊。有数据表明，针对各类癌前病变早期行手术治疗，90%以上的患者治愈，只有不到3%的患者最后发展为侵袭性阴茎癌，可见早期手术切除癌前病变可大幅降低其恶变概率，显著提高患者生存率[10]。被确诊的阴茎癌常表现为阴茎丘疹、溃疡或菜花样隆起，继而糜烂、边缘硬而不齐整，有脓性分泌物自行流出并伴有恶臭。阴茎癌最常见的转移途径为淋巴转移，早期可转移至单和(或)双侧腹股沟淋巴结，晚期可浸润海绵体血窦，从而进行血运转移。腹股沟淋巴结转移与否是评估阴茎癌预后最重要的因素，且一旦在腹股沟外存在疾病，其预后极差[11]。目前，临床诊断阴茎癌以其典型病史体征为主，CT、磁共振成像等影像学检查可提示肿瘤浸润的深度及是否存在淋巴结转移。无法明确时可对病变组织进行活检分期。阴茎癌的分期方法有两种，分别为国际抗癌协会的TNM和Jackson分期法。见表1、表2。

2 阴茎癌的治疗

目前，阴茎癌的治疗以外科手术为主，放化疗及其他治疗为辅助措施。手术治疗又分为原发病灶切除及淋巴结清扫。根据不同患者肿瘤的差异性及其期望值的不均一性，选择合适的治疗方式往往能获得较好的治疗效果，并能控制术后并发症，改善预后，提高患者生存质量[12]。其中，起源于阴茎体、包皮、龟头等部位的原发病灶切除大多以开放手术切除为主，其手术方式包括包皮环切术、阴茎局部、部分或全切术。目前，对于转移淋巴结清扫的标准存在较大争议，常见的有开放和利用腹腔镜两种方式进行清扫，清扫范围也没有一定的标准，主要有腹股沟区和(或)盆腔淋巴结转移病灶。

2.1原发病灶切除 原发病灶的切除方式取决于肿瘤大小、位置、范围及浸润深度。对于单一局限性的阴茎癌，如局限于包皮、龟头、冠状沟等且没有淋巴结转移和深部浸润证据的早期阴茎癌，可仅切除包皮或阴茎头，该类阴茎癌在分期上常为T1以内。其患者在进行手术操作时可能会出现切除肿瘤后阴茎包皮皮肤出现较大缺损，此时可袖套脱离式充分游离阴茎皮肤，松解阴茎皮下粘连组织后适当牵拉，以改善由于缺损而不足以缝合的情况。保留阴茎完整性浅表性阴茎肿瘤切除术从手术方案方面是可行的，从手术效果上看，其可使患者更好地保持性自信、性功能和性生活满意度[13]，其存活率较正常人无明显差别[14]。

表1 阴茎癌TNM分期

表2 阴茎癌Jackson分期及其对应关系

对于病灶涉及阴茎体的患者可采用阴茎部分切除术，其手术要求切缘距离肿瘤组织至少2 cm。行阴茎部分切除术前常先放置一次性使用无菌硅胶尿管，既可作为术中标记，也可改善患者术后排尿不适情况。然后，利用橡胶圈或细尿管等于阴茎根部结扎阻断阴茎远端血流。阻断阴茎远端血流后即可顺利进行阴茎远端逐层切除。有研究表明，阴茎保留2 cm能显著提高患者的生活质量,同时尿道残端较阴茎残端长1 cm以上将明显降低尿道回缩的可能性，显著改善患者日后的排尿体验[15]。但对部分患者尤其是有性能力的中青年患者，阴茎部分切除术后患者性功能明显降低[16]。对于高级别的阴茎癌患者，行阴茎部分切除患者的生存率较阴茎全切除患者无明显差别，但在排尿功能、建立自信等生存质量上有较明显的提高[17]。

对于肿瘤体积大超过阴茎1/2的浸润性阴茎癌，则应行阴茎全切术。其大致步骤为：①于阴茎根部上下方取纵向切口；②逐层暴露阴茎尿道海绵体；③结扎离断阴茎海绵体；④尿道阴囊成形。阴茎全切较部分切除仅扩大了切除范围，若行阴茎部分切除术后不能保留有功能的尿道残端，则应行阴茎全切术同期行会阴造部尿道重建，旨在维持患者排尿功能。此外，对于阴茎部分切除术后复发、原发阴茎体恶性程度高的阴茎癌也应行阴茎全切，同时行预防或治疗性淋巴结清扫术，目前虽没有明确证据支持患者生存率增加，但患者生存质量有较明显提高，特别是那些远处没有转移的局部晚期阴茎癌患者[18]。对于有远处转移的阴茎癌患者，可根据患者要求进行评估后决定是否行病灶切除。该类患者是否行病灶切除对其生存率并无明显影响，亦无相关证据证明其生存质量及排尿等功能可得到改善。

2.2淋巴结清扫 淋巴结出现转移的最重要体征为腹股沟区出现淋巴结肿大，查体可明确是否有肿块出现。若查体不能明确，可借助影像学检查。如出现腹股沟区淋巴结肿大，临床上患者常持续用抗生素4周，4周之后肿大淋巴结无明显缩小即可确定该淋巴结肿大为癌肿浸润而非炎症所致。对于CT、磁共振成像或病理活检明确有远处淋巴结转移的患者或远处转移可疑的患者，通常会进行淋巴结清扫。淋巴结的清扫范围主要包括腹股沟区和盆腔区域(髂血管区)。标准的腹股沟淋巴结范围为：上缘达脐与髂前上棘平面，下缘达股三角顶端，外侧达髂前上棘内，向下到缝匠肌内侧缘，内侧界在腹股沟韧带上前正中线旁3 cm，腹股沟钩韧带下阔筋膜内缘，清除腹股沟区及股管内所有淋巴结、脂肪组织等。改良腹股沟淋巴结清扫范围：内侧界为内长收肌，外侧界是股动脉，上缘达精索，下缘达卵圆窝。盆腔淋巴结清扫范围：主动脉分叉以下盆筋膜、髂总动脉和髂外血管鞘及周围淋巴脂肪组织。目前认为，腹股沟淋巴结清扫的适应证有：①阴茎癌原发病灶切除后连续应用抗生素4周，腹股沟肿大淋巴结无明显改善；②腹股沟淋巴结活检组织学或细胞学证实为转移淋巴结；③原发病灶浸润海绵体，肿瘤细胞分化差；④Ⅱ期以上肿瘤，影像学检查怀疑淋巴结转移。对于这几类阴茎癌，行腹股沟淋巴结清扫疗效很好。且对于已证实有腹股沟淋巴结转移的患者需在腹股沟淋巴结清扫的基础上行盆腔淋巴结清扫，而对于已经有盆腔髂血管周围淋巴结转移的患者，大多只行保守治疗。

2.2.1传统开放淋巴结清扫 开放淋巴结清扫大致包括以下步骤：①切口选择。对于需要进行双侧髂腹股沟区淋巴结清扫者可于双侧腹股沟韧带上下方做S形切口，对于需要行盆腔淋巴结清扫者可取下腹正中切口，而在改良的腹股沟淋巴结清扫中只需去腹股沟韧带下切口即可。②根据所需清扫范围逐层分离脂肪组织与筋膜层。且在行腹股沟区淋巴结清扫时需注意勿损伤精索、闭孔血管及神经等，行盆腔淋巴结清扫时需注意避免损伤与髂血管并行的生殖股神经，清扫闭孔组淋巴结时注意保护闭孔神经。③在顺利清除淋巴结后于切口处放置负压引流。

2.2.2腹腔镜下淋巴结清扫 在进行腹腔镜淋巴结清扫时，Trocar设置起到引导手术的作用。通常情况下，双侧腹股沟淋巴结清扫和(或)盆腔淋巴结清扫的Trocar设置与仅行单侧腹股沟淋巴结清不同。①Trocar位置：行盆腔和(或)双侧腹股沟淋巴结清扫时Trocar分别放置于脐下缘(镜孔放置点)、麦氏点、反麦氏点、耻骨于脐之间。而仅行单侧腹股沟淋巴结清扫时，Trocar设置在股三角(镜孔放置点)及其内外30°距切口8～10 cm的体表投影位置。置入镜孔后，适当调整气压，用观察镜钝性分离皮下脂肪筋膜至暴露视野合适后即可按照范围需要进行淋巴结清扫操作。在进行操作时，可根据术者习惯调整镜孔和操作孔位置，以使视野更广阔，操作时也能更加安全。②根据所需清扫范围进行淋巴结清扫时，需注意止血彻底、淋巴结转移灶清扫彻底，其他注意事项同开放淋巴结清扫。③在清扫范围低点放置负压引流。

传统开放腹股沟淋巴结清扫术的常见并发症有切口感染、淋巴漏、皮瓣坏死及阴囊和下肢血栓。与开放手术相比，腹腔镜下腹股沟淋巴结清扫术安全可行，治疗效果肯定，具有术中出血量少、住院时间短、术后皮瓣坏死率低等优点，同时腹腔镜手术切口微小，相较开放清扫所造成的大切口更加美观，患者满意度较高[19- 20]。有研究表明，阴茎癌腹股沟淋巴结活检阴性患者存在淋巴结转移的概率达25%，且对于淋巴结活检阴性的高级别阴茎癌患者可行预防性腹股沟淋巴结清扫[21]。目前，常用的腹股沟淋巴结清扫有标准与改良两种术式，与标准术式比较，腹股沟淋巴结清扫改良术式也是一种安全有效的治疗手段,且可减少术后并发症的发生。在保证同样疗效的同时，过分扩大清扫范围更有可能引起相关并发症，包括皮肤黏膜水肿甚至坏死等[22]。因此，在选择手术方式时需评估患者的预后结局，避免过度医疗，降低并发症发生风险。

2.3其他治疗方法 在阴茎癌的治疗中，一些患者通过手术治疗便可取得良好效果，而另一些患癌晚期或身体不能接受手术的患者为延长生命，适当提高患者生存质量，可考虑放化疗，其他还包括激光、冷冻及光敏等多种方法。其中，放化疗常作为手术治疗围手术期的辅助联合疗法，在一些晚期肿瘤无法进行手术切除而进行保守治疗时，放化疗也可作为单一治疗方法，旨在延长患者生命，提高患者生存质量。有研究指出，放疗作为联合治疗的一部分应提供给所有晚期疾病的患者[23]。

放疗可选用外照射和近距离放疗，一般不推荐将其作为阴茎癌的首选治疗方案，可用于阴茎局部或全部切除的术前术后辅助治疗，也可用于晚期肿瘤的保守治疗。放疗的急性并发症包括皮肤黏膜水肿、湿性脱皮、排尿困难，晚期并发症包括阴茎坏死、尿道狭窄、纤维质炎等[24]。优质的护理可在一定程度上减少上述并发症的发生。

阴茎癌对化疗药物通常不太敏感，化疗多用于辅助治疗和联合治疗，极少作为单一治疗方式。常用的化疗药物有平阳霉素、阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、甲氨蝶呤、5- 氟尿嘧啶等。目前，以顺铂为基础联合紫杉醇、环磷酰胺、甲氨蝶呤、5- 氟尿嘧啶等是最活跃的一线化疗方案[25]。顺铂通常耐受良好，有研究认为其是前瞻性研究中评估疗效最好的治疗药物，也是其他肿瘤化学治疗的一种常用药物，如前列腺癌、肺癌、卵巢癌等[26]。且顺铂与5- 氟尿嘧啶联用也是一种合理的治疗方案，虽然30%的患者可观察到严重的中性粒细胞减少，但其带来的疗效确实显著且稳定[27]。目前出现了一些新兴化疗方案(纳米体多西紫杉醇酯质悬浮液)，但其效果不太明确，尚在研究中[28]。不同个体，对于化疗方式选择的不同会产生不同的并发症，这方面跟放疗类似。

2.4联合治疗 联合治疗的目的是为那些适合接受手术治疗的患者进行手术疗效的巩固。在进行手术治疗时联合淋巴结清扫和(或)放化疗，通常能带来较好的结局。对于浅表性且无转移的阴茎癌，进行病灶局部切除即可取得良好疗效；而对于病灶大范围或有浸润表现而无远处转移的患者，采用阴茎全切术或部分切除术联合改良腹股沟淋巴结清扫术可取得较好的手术效果，并能控制术后并发症，改善预后[29]。对于部分患者，在手术的基础上联合放化疗，其生存率较单一行手术治疗患者明显提高，但放化疗所带来的并发症对于患者耐受力及在生存质量体验上均是严峻考验。外科手术是治疗阴茎癌合理有效的方法，而淋巴结转移是影响阴茎癌预后的重要因素[30]。因此，制订合理的手术方案会带来更好的结局。

3 小 结

目前，阴茎癌的治疗以手术切除病灶为主，淋巴结清扫和放化疗仍是探讨的焦点。随着精准医学的发展和社会医疗的进步，阴茎癌的诊断率较以往增加，且对于阴茎癌患者的治疗也越来越趋于个体化。其中，需要纳入医师诊治阴茎癌考虑范围的包括肿瘤浸润大小、是否存在淋巴结转移及患者期望值等。一项研究表明，行包皮环切术的民族有较低的阴茎癌发病率，但在幼年行包皮环切术是否能降低阴茎癌的发病率仍需进一步探讨[31]。未来，积极预防及选择合理的治疗方式将使阴茎癌的诊疗更加规范、精准。