钆对比剂脑内沉积的相关研究进展

孔 莹 徐 凯 王文涛 周德兴 韩翠平

钆对比剂（gadolinium-based contrast agents，GBCA）自1988年正式被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准使用以来，每年均有超过3000万剂量的钆对比剂在全世界范围使用。2006年曾有一项研究指出肾功能不全的患者使用钆对比剂与肾源性系统纤维化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF） 的发生密切相关[1]；2014年Kanda等首次报道：连续使用GBCA会导致小脑齿状核MR平扫时T1WI信号增高，提示多次应用钆对比剂可能出现体内沉积的现象[2]，引起了人们广泛关注。本文针对钆对比剂脑内沉积的相关问题进行总结，旨在提高我们对钆对比剂合理、安全应用的认识。

钆对比剂的药学特性

钆（Gd）是原子序数为64的重金属，属于镧系元素，具有良好的顺磁性。然而游离的Gd3+具有金属毒性，可以取代生物体内很多生物酶和肽链上的Ca2+，抑制其功能。因此将Gd3+与一些螯合剂反应形成螯合物来作为磁共振增强检查对比剂，拥有在体内不易解离、毒性较低等特点。

钆对比剂根据化学结构可分为线状及环状，根据电荷量可分为离子型及非离子型（表1）。不同类型的钆对比剂稳定性、解离度均不同，即在复合体内解离成Gd3+的倾向不同[3]。解离度由高到低排序如下：非离子型线状对比剂＞离子型线状对比剂＞非离子型环状对比剂＞离子型环状对比剂。钆在体内的毒性作用主要是由螯合物的解离度决定，线状钆对比剂较环状不稳定，解离度更大，毒性亦更大[4-5]。

钆对比剂脑内沉积的相关研究进展

1.钆对比剂脑内沉积的证据

2014年Kanda等首次提出连续多次（至少4次）使用线状GBCA进行增强MRI后，会引起MR平扫T1加权成像上齿状核及苍白球信号增高[2]。引起了人们关注，随后很多研究结果均指出连续使用GBCA会导致大脑不同区域在MR平扫T1WI上信号增高，尤其是在小脑齿状核部位；学者们采用信号强度比来描述评估增强前后齿状核及苍白球信号改变，间接证明脑内钆沉积[2，4，6-7]。

2015年McDonald等使用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）首次在病理尸检脑组织中证实线状非离子型钆对比剂的沉积现象（在肾功能正常的人群中），成为钆对比剂脑内沉积的直接证据[8]，并且采用透射电子显微镜和电子探针显微分析进一步确定了钆在脑组织标本内的沉积位置，钆主要沉积在脑内灰质核团，以齿状核和苍白球较为明显。

2.钆对比剂脑内沉积的影响因素

钆对比剂的类型不同，其稳定性及解离度也不同，科学家们就此进行了大量的研究。2015年Radbruch等[9]及Kanda等[3]指出离子型线状钆对比剂在苍白球和齿状核中有T1WI信号增高的趋势，而非离子型环状钆对比剂没有此现象。同年Ramalho等[10]研究得出即使均为线状钆对比剂，非离子型与离子型GBCA沉积程度仍不同，非离子线状较离子线状钆对比剂在T1WI信号增加更明显。

目前对于线状GBCA已经达成基本共识：多次注射线状GBCA进行磁共振增强检查后更容易发生脑内钆沉积现象，且非离子型线状GBCA沉积更加明显。但目前对于环状GBCA研究结果尚不统一，多数研究表明多次注射环状GBCA后未发现脑内沉积[11-13]，Bjørnerud等的研究发现环状非离子型钆对比剂在大剂量使用后脑内T1加权成像信号轻度增加[14]，但是并没有经过病理证实。然而近来许多研究结果显示多次注射环状非离子/离子型钆对比剂后均可以在脑脊液中发现钆分布[15]。

肾功能正常、血脑屏障完整的情况下，同样会发生钆沉积现象，且这种沉积现象与年龄、性别、基础疾病类型均未发现明显相关性[9，11，16]。

3.目前对钆对比剂脑内沉积机制的认识

钆对比剂脑沉积机制一度使众科学家困惑，然而近来对于脑钆沉积的机制研究有了突破性的进展-对于血脑屏障完整的患者，脑内淋巴循环为钆沉积的根源[15-19]。钆对比剂通过脉络膜进入脑脊液，再通过血管及血管间隙进入脑内，然后跟随脑内淋巴循环代谢。由于齿状核和苍白球区域毛细血管基底膜较薄弱，更容易发生钆对比剂的沉积[18]。

表1 目前临床常用的钆对比剂

4.钆对比剂脑内沉积的可能危害

国内外至今仍然没有明确的证据证明钆对比剂脑内沉积现象能够引起中枢神经系统或者其他系统的损伤，但是由于钆对比剂可以分布在羊水、乳汁中，并且能够透过胎盘，以及钆沉积量与接受GBCA剂量相关等危险因素存在，仍需要大量研究探索钆对比剂脑内沉积潜在的危害。

其实钆沉积不仅发生在脑内，在皮肤、肾脏、骨组织、心脏等均有沉积现象。尤其是骨组织。目前有学者提出，如果肾功能正常的患者多次注射钆对比剂后出现躯干疼痛等症状，被认为是“钆沉积病”，但目前两者的相关性并未得到证实。近来有文献提出螯合疗法 - 螯合剂 3，4，3-LI（1，2-HOPO）有助于清除体内的沉积钆[19]，但仍需要大量的研究结果支持。

表2 2017年EMA发布GBCAs的使用建议

相关国际监管机构对脑钆沉积的安全应用建议

基于现有证据，2017年7月国际医学磁共振协会对使用钆对比剂进行临床和科研用途提出如下推荐意见：谨慎使用所有钆对比剂，并对用药情况进行详细记录，包括用药时间、剂量、种类以及使用原因；由于目前并无证据显示钆沉积有害，因此是否优先选择环状对比剂而非线状对比剂尚未明确；每个机构必须决定是否需要将钆沉积的信息纳入检查知情同意书。FDA同样认为磁共振增强检查具有重要的临床作用，目前脑沉积对健康的影响未知，且多项研究证明任何种类的GBCA均可能出现钆沉积现象，因此暂时不限制GBCA的使用。

与以上两个机构不同的是，2017年7月欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)发布了关于GBCA的决定，基于使用GBCA后发现脑内钆沉积的证据，限制在体部MRI检查中使用某些线型GBCA（表2）。但针对已经被限制使用的GBCA，如果有新的安全性证据获得认可，EMA也不除外会改变当前的限制。

我国药品不良反应监测中心也发布了《药品不良反应信息通报》，指出应谨慎使用GBCA，在必须使用的情况下，应使用最低批准剂量，并在重复给药前仔细进行获益风险评估；药品生产企业应当及时更新药品说明书，加大合理用药宣传，同时应加强上市后钆沉积的安全性监测与研究，并及时将相关安全性信息传达给医务人员和患者。

在所有的指南性文件中，均充分肯定GBCA重要的临床作用，当前证据看来，存在明确临床适应证的情况下采用MR增强检查其收益明显大于风险，使用GBCA过程中建议采用最小剂量原则。

总 结

认识具有反复性和无限性。钆对比剂在临床已有近30年的使用历史，针对脑钆沉积现象仍需要开展大量严谨规范的国际联合研究，深度探究钆沉积安全性问题；临床医生、影像科医生以及药品生产、监督部门应当立场一致：合理使用钆对比剂，把患者安全放在第一位，提高检查效能。