塞来昔布超前镇痛对人工全髋膝关节置换术后疼痛疗效的系统评价

汤玲珺，钱元霞，钱 祯

(镇江市中西医结合医院药械科，江苏 镇江 212000)

人工全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)和全髋关节置换术(total hip arthroplasty，THA)是临床上治疗终末期膝关节病变和髋关节治病的常用手段，往往都能取得明显的疗效[1-2]。但很多患者因为术后疼痛，无法进行早期下床和功能锻炼，关节功能恢复不佳，不仅住院时间延长、经济负担加重，也产生了较大的精神压力和身体痛苦[3]。术后疼痛对TKA和THA的疗效带来了显著的负面影响。因此，TKA和THA的围术期镇痛至关重要。研究结果表明，科学的镇痛方案不仅可以减少患者术后的身心痛苦，还能缓解手术带来的应激反应，有利于组织创伤的修复，减少压疮、坠积性肺炎及深静脉血栓等并发症[4]。有证据表明，由于手术刺激引起环氧酶2(cyclooxygenase2，COX-2)水平升高，进一步促进前列腺素(prostaglandin，PG)释放，从而增强了外周和中枢伤害感受器的敏感性[5]。可见，COX-2、PG在TKA和THA术后疼痛中发挥了作用。传统的非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflam-matory drugs，NSAID)能通过抑制PG的合成缓解术后疼痛，但同时影响了血小板的聚集导致出血量增加，胃肠道不良反应也较为突出[6]。其他NSAID如罗非考昔，虽被证明有效但因易引起血栓诱发心肌梗死而被禁止使用[7]。可见，选择性使用镇痛药和科学的镇痛方案对TKA和THA围术期镇痛尤为重要。塞来昔布为选择性COX-2抑制剂，其不明显影响凝血功能，可用于TKA和THA围术期镇痛。目前，塞来昔布被广泛应用于TKA和THA围术期镇痛，国内外对其临床疗效和安全性已有较多研究[8-16]，但多属于单中心、小样本病例研究，且镇痛方案、评估指标及疗程不完全一致，其确切的临床疗效和镇痛方案有待进一步评估。因此，本研究基于文献荟萃分析(Meta分析)方法，系统评价塞来昔布在TKA和THA中的镇痛效果，全面评估其有效性，以筛选科学的镇痛方案，为更科学的镇痛提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究对象：需要行TKA或THA的住院患者；术后应用镇痛药至少2 d。

1.1.3 干预措施：观察组患者采用塞来昔布超前镇痛和术后镇痛方案，对照组患者采用单独术后镇痛泵或单独术后塞来昔布镇痛方案。

1.1.4 结局指标：术后某个时间点静息状态下或活动状态下疼痛视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评分[17]。

1.1.5 排除标准：主题不符的文献；设计不合理、统计方法不科学的文献；数据不全或不符合数据提取质量标准的文献；过于陈旧(1980年及之前)的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMBas、中国知网、维普数据库及万方数据库，无语种限制；检索年限为建库至2019年2月。中文检索词包括“非甾体抗炎药/塞来昔布”“膝/髋关节置换术”及“疼痛”等；英文检索词包括“Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs/celecoxib/celebrex”“total hip(knee)arthroplasty”及“pain”等。对检索到的综述文献进一步查阅参考文献，尽可能避免遗漏文献。

1.3 数据提取与方法学质量评价

提取所纳入文献中的病例数、患者年龄、手术类型、镇痛方案及疗效等数据。采用Cochrane系统评价员手册对RCT的质量评价标准[18]评价纳入研究的方法学质量：(1)随机方法是否在正确；(2)是否实施分配隐藏去，其方法是否正确；(3)是否采用盲法，对哪些人员采用盲法；(4)有无失访或退出，是否采用意向性分析。依据以上标准，将纳入文献分为A、B、C 3个等级。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计量资料采用加权均数差(MD)表示，各效应量均以95%置信区间(95%CI)表示。如果各研究间存在明显异质性(I2>50%)，采用随机效应模型进行合并分析；否则，采用固定效应模型。必要时，采用敏感性分析检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果、纳入文献的基本特征及方法学质量评价

初检出文献63篇，通过阅读文题和摘要共排除47篇文献，剩余16篇文献；通过阅读全文排除7篇文献，最终纳入9篇文献[8-16]，共616例患者。纳入文献的基本特征见表1。纳入的文献均为较高质量的同质研究，无明显发表性偏倚。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 塞来昔布超前镇痛及术后镇痛与单独术后镇痛泵镇痛对人工全髋膝关节置换术后患者VAS评分的影响：共涉及4篇文献[10-12，16]，分为术后1、2 d两个亚组，因各研究间存在异质性(I2=98%，P<0.01)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，无论术后时间长短，塞来昔布超前镇痛及术后镇痛与术后持续镇痛泵镇痛对人工全髋膝关节置换术后患者VAS评分的影响相当，差异无明显意义(95%CI=-0.43～0.59，P=0.76)，见图1。敏感性分析发现，剔除林焱斌等[10]的研究后，合并效应量具有统计学意义(95%CI=-0.93～-0.37，P<0.01)；分别剔除其余3项研究，合并效应量不具有统计学意义。

2.2.2 塞来昔布超前镇痛与否对人工全髋膝关节置换术后患者VAS评分的影响：共涉及2篇文献[13，15]，分为术后4、24和48 h三个亚组，因各研究间不存在异质性(I2=50%，P=0.07)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，无论术后时间长短，塞来昔布超前镇痛对于人工全髋膝关节置换术后患者VAS评分都有明显的影响(95%CI=-0.61～-0.26，P<0.000 1)，见图2。敏感性分析发现，分别剔除2项研究中任意1项，合并效应量仍有统计学意义。

2.2.3 塞来昔布超前镇痛及术后单独用药与联合其他镇痛药对人工全髋膝关节置换术后患者VAS评分的影响：共涉及3篇文献[8-9，14]，分为静息状态(分为术后1、2 d)和活动状(分为术后2、3 d)两个亚组。静息状态各研究间存在异质性(I2=89%，P<0.001)，故采用随机效应模型进行Meta分析；活动状态各研究间不存在异质性(I2=0%，P=0.97)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，无论静息状态(95%CI=0.14～1.91，P=0.02)还是活动状态(95%CI=0.49～0.85，P<0.000 1)，塞来昔布超前镇痛及术后单独用药与联合其他镇痛药对人工全髋膝关节置换术后患者VAS评分都有很明显的影响，见图3—4；且术后联合其他药物镇痛优于单独应用塞来昔布镇痛。敏感性分析发现，各亚组分别剔除2项研究中任意1项，合并效应量仍有统计学意义。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

图1 塞来昔布超前镇痛及术后镇痛与单独术后镇痛泵镇痛对人工全髋膝关节置换术后患者VAS评分影响比较的Meta分析森林图Fig 1 Meta-analysis forest plot of effects of preemptive analgesia with celecoxib and postoperative medication alone with other analgesics on VAS score of patients with total hip arthroplasty

图2 塞来昔布超前镇痛与否对人工全髋膝关节置换术后患者VAS评分影响的Meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis forest plot of effects of preemptive analgesia with celecoxib on VAS scores in patients after total hip arthroplasty

图3 塞来昔布超前镇痛及术后单独用药与联合其他镇痛药对人工全髋膝关节置换术后患者VAS评分影响比较的Meta分析森林图(静息状态)Fig 3 Meta-analysis forest plot of effects of preemptive analgesia with celecoxib and postoperative medication alone with other analgesics on VAS scores in patients after total hip arthroplasty (resting state)

图4 塞来昔布超前镇痛及术后单独用药与联合其他镇痛药对人工全髋膝关节置换术后患者VAS评分影响比较的Meta分析森林图(活动状态)Fig 4 Meta-analysis forest plot of the effects of preemptive analgesia with celecoxib and postoperative medication alone with other analgesics on VAS scores in patients after total hip arthroplasty (active state)

3 讨论

随着医学技术的飞速发展，无痛手术越来越受到临床医护人员的重视，围术期镇痛方案也越来越多样化、个体化和科学化[19]。TKA和THA的围术期镇痛已得到广泛普及，在一定程度上提高了手术的成功率，减轻了患者的痛苦，促进了术后关节功能的康复。传统的手术镇痛药如阿片类药物，镇痛效果显著，但易引起较大的不良反应，恶心、呕吐、呼吸抑制、尿潴留及药物依赖等副作用限制了其在TKA和THA围术期镇痛方面的应用[20]。新的镇痛药如NSAID中，胃肠道不良反应和出血风险较小的塞来昔布虽早已应用于TKA和THA的镇痛，但国内外对其临床疗效和安全性的研究结论不一[8-16]。

超前镇痛是近年来研究的热点，其镇痛措施作用在伤害性刺激发生前，可提前降低神经中枢的疼痛敏感性，从而减弱疼痛感[21]。实验研究结果发现，超前镇痛药的应用可减少术后镇痛药的使用，从而防止神经发生进一步可塑化[22]。塞来昔布选择性抑制COX-2，而对环氧酶1的作用极弱，既可以发挥传统NSAID的镇痛效果，又对胃肠道及血小板功能影响极小[23]。因此，塞来昔布在超前镇痛方面具有独特的优势，临床上也常采用塞来昔布超前镇痛+术后镇痛的方案。

本次Meta分析结果显示，与术后持续使用镇痛泵相比，塞来昔布超前镇痛及术后镇痛对人工全髋膝关节置换术后患者VAS评分影响的差异无统计学意义(95%CI=-0.43～0.59，P=0.76)。说明塞来昔布和镇痛泵都能在TKA和THA术后发挥镇痛作用，且效果一致，但具体采用哪种方案应视患者的具体情况和药物的不良反应而定。塞来昔布超前镇痛对于TKA和THA术后患者VAS评分都有明显的影响(95%CI=-0.61～-0.26，P<0.000 1)，且不受术后镇痛给药时间和持续时间的影响。可见在塞来昔布的超前镇痛方案中，术后给药时间和持续时间无明显的限制，可在保障镇痛效果的前提下，缩短术后镇痛时间，该结论仍需更多的RCT进一步验证。本研究还发现，塞来昔布超前镇痛及术后单独用药与联合其他镇痛药对TKA和THA术后患者VAS评分都有很明显的影响，包括静息状态疼痛(95%CI=0.14～1.91，P=0.02)和活动状态疼痛(95%CI=0.49～0.85，P<0.000 1)，尤其对活动状态疼痛的效果更佳；而与单独应用塞来昔布镇痛方案比较，术后联合其他药物镇痛明显是更值得推荐的方案。

综上所述，本研究认为，塞来昔布超前镇痛对人工全髋膝关节置换术后疼痛有确切疗效，且不受术后镇痛时间长短、静息状态或活动状态的影响，若术后联合其他药物则疗效更佳。