地西他滨及丙戊酸联合预激CAG方案治疗老年急性髓系白血病的临床疗效

郑转珍 马艳萍 姚晨旭 董春霞 秦小琪 李国霞 任方刚 徐丽娟

(山西医科大学第二临床医学院血液科，山西 太原 030001)

随着年龄的增加，白血病的发生率有增高趋势，尤其是急性髓系白血病(AML)尤为多见。由于老年人器官功能、体力、免疫力下降，确诊时老年白血病有其独特的特点：如并发症多，体能评分差，复杂核型、中高危型多，故原发耐药多、化疗耐受性差，早期死亡率高，疗效差〔1〕。标准的化疗方法早期死亡率高，所以老年白血病的治疗难以标准化。集落刺激因子(G-CSF)联合小剂量阿糖胞苷和阿克拉霉素的预激。由于化疗同时予以G-CSF支持，化疗耐受性好，不良反应轻〔2〕，之后在老年白血病中应用很多，实践证明该方案近期耐受性较好，缓解率高，但是患者长期生存较差，无法克服早期复发的副作用〔2，3〕。由于老年AML有其独特的特点，现在国内外就老年AML进行了不同机制的化疗药物联合治疗方案的临床探索。分子靶向治疗药物越来越被重视，地西他滨去甲基化治疗在老年白血病，尤其是高白细胞型患者明显受益〔4〕。MD Anderson 诊疗中心的Ⅲ期临床实验结果显示小剂量地西他滨治疗老年白血病的疗效优于小剂量阿糖胞苷〔5〕，本研究采用去乙酰化、去甲基化联合化疗方案治疗老年AML，与传统CAG方案的疗效进行比较，并分析影响疗效的相关因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取山西医科大学第二临床医学院2015年1月至2016年12月收治的老年AML患者共70例，纳入标准：均符合 WHO 造血与淋巴组织肿瘤分类(2008)中关于AML的相关标准〔6〕；年龄>60岁的初治、复发及难治AML患者；ECOG评分0～2级；患者及家属均签署知情同意书。排除标准：①患有其他种类的恶性肿瘤者；②患有其他类别的血液疾病者；③无法耐受化疗者；④病历资料不全者。按照治疗方案分为两组，试验组36例，男26例，女10例，年龄64～85〔平均(72.5±7.5)〕岁;骨髓增生异常综合征(MDS)转AML 10例，AML 26例;低危4例，中高危32例;伴2型糖尿病10例，伴高血压及冠心病14例，伴慢性阻塞性肺疾病4例。对照组34例，男25例，女9例，年龄63～83〔平均(72.6±7.3)〕岁;MDS转AML 11例，AML 23例;低危3例，中高危31例;伴2型糖尿病9例，伴高血压及冠心病13例，伴慢性阻塞性肺疾病3例。两组上述资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会审核并批准实施。

1.2治疗方法 试验组给予丙戊酸及地西他滨+CA(I)G方案治疗，简称VD-CA(I)G；对照组给予CAG方案治疗，两组均化疗2个疗程，1个疗程为14 d。具体方案如下：试验组：①丙戊酸，0.5 g 2次/d，d1～5；②地西他滨，10 mg，d1～10；③阿克拉霉素，10 mg，d1～4或者伊达比星，5 mg，d1～4；④阿糖胞苷，10 mg 1次12 h，d1～10；⑤G-CSF，300 μg，d0～10或者直到中性粒细胞计数>1×109/L。对照组：①阿克拉霉素，10～12 mg/m2，d1～4或者伊达比星，5 mg/m2，d1～4；②阿糖胞苷，10 mg/m2，1次/12 h，d1～10；③G-CSF，300 μg，d0～10或者直到中性粒细胞计数>1×109/L。所有患者诱导化疗前给予支持治疗。化疗前输注成分血、降低白细胞、保护肝脏、调整患者一般状况，确保患者能够耐受化疗。如：化疗前血红蛋白升至80 g/L以上；血小板计数升至30×109/L以上；白细胞计数降至10×109/L以下，在确定没有弥散性血管内凝血(DIC)、严重电解质紊乱、心脏、肝脏、肾脏功能不全的情况下，开始化疗。化疗过程中根据情况给予充分支持治疗，主要包括常规给予止吐和保护肝脏药物，要求患者漱口以避免感染，如血红蛋白的水平<60 g/L，亦或存在明显的贫血症状，则可输注去白红悬液。若血小板水平<20×109/L，亦或存在明显的出血症状时，则可输注血小板，同时皮注促血小板生成素，并且加用止血药物。有感染症状时，应根据病原菌的培养和药敏试验结果合理选用抗生素。每次巩固治疗前复查骨髓像、融合基因、染色体、凝血实验及生化指标，评估治疗效果。

缓解后的治疗包括原方案巩固、单药小剂量地西他滨、CAG或者CIG、改良的小预激方案CHG(高三尖杉酯碱)、减量的“3+7”方案。化疗间期给予调节免疫、自体CIK输注等。

1.3疗效观察 疗效标准参考《血液病诊断及疗效标准》文献〔6〕标准判定为：完全缓解(CR)：临床患者相应的体征及症状不是由白细胞浸润所导致，基本恢复正常生活状态，中性粒细胞绝对数(ANC)高于1.5×109/L，血小板计数高于100×109/L，骨髓中的原始细胞≤5%；部分缓解(PR)：临床症状或血像有1项未符合CR，骨髓中的原始细胞>5%且≤20%；未缓解(NR)：包括临床症状、血像、骨髓像等3项均未满足上述标准。CR+PR计为总缓解。自确诊至死亡或随访结束的时间定义为总体生存(OS)时间，自达到CR至复发或随访结束的时间定义为无复发生存(RFS)时间。本研究中位随访时间12(1～36)个月。

1.4不良反应 依据WHO急性及亚急性化疗药物不良反应分度标准进行判定。

1.5统计学处理 采用SPSS17.0软件进行t、χ2检验。生存资料建立Kaplan-Meier生存曲线，并采用Log rank检验进行分析。

2 结 果

2.1两组疗效比较 试验组CR率及总缓解率与对照组比较无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较〔n(%)〕

2.2两组生存时间比较 试验组平均RFS时间和平均OS时间均明显长于对照组(P<0.05)，见表2。两组Kaplan-Meier生存曲线比较，差异均有统计学意义(Log rankχ2=5.364，3.939，P=0.021，0.047)，见图1、2。

2.3影响老年AML 患者VD-CA(I)G方案疗效的因素 不同年龄组患者及不同危险度组患者的平均RFS时间、平均OS时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 两组生存时间比较(个月)

图1 RFS时间的生存曲线

图2 OS时间的生存曲线

2.4不良反应 患者均出现骨髓抑制，试验组骨髓抑制期较对照组延长。骨髓抑制时间为化疗后休息第9～12天，血像恢复时间为化疗后休息第12～23天。34例在骨髓抑制期间出现粒细胞缺乏伴发热，17例肺CT证实肺内感染，4例大肠埃希菌血流感染，1例肺炎链球菌血流感染，1例PICC 导管相关性感染，1例肛周脓肿在疾病CR后行肛周脓肿引流术，2例因肺部感染、间质性肺病、呼吸衰竭继发弥散性血管内凝血死亡，1例因肠道感染、肠梗阻、弥散性血管内凝血死亡；其余患者顺利度过骨髓抑制期，完成治疗。所有患者未出现其他不良反应，如明显胃肠道反应、多脏器功能障碍、弥散性血管内凝血等。对照组化疗后骨髓抑制期最严重时间为停化疗后7～10 d，恢复期为停药后12～16 d。化疗过程及化疗后骨髓抑制期均给予漱口、坐浴、抗病毒、真菌预防、肠道灭菌等措施。

表3 影响老年AML 患者VD-CA(I)G方案疗效的相关因素(个月)

3 讨 论

老年AML是急性白血病的特殊类型，该类型有其不同于其他年龄段AML的特点，主要表现在病因不明、并发症多、内脏功能差、多种基因突变、复杂核型。老年AML的治疗难以标准化，长期存活率低。自CAG方案成功治疗1例再生障碍性贫血继发的低增生AML-M6以来，中国和日本就CAG方案治疗骨髓增生异常综合征(MDS)及AML 进行了广泛研究，结果显示CAG方案的缓解率在初治与复发AML无明显差别，低危、中危组缓解率相当，但是高危组缓解率低，所有接受CAG方案化疗患者耐受好，近期治疗有效率良好，但长期生存率仍不高〔7，8〕。近年来，随着基因检测的广泛开展，越来越多的表观遗传学异常修饰方式在老年患者中检出，尤其是高甲基化、高乙酰化。以地西他滨为代表的DNA甲基转移酶(DNMTs)抑制剂越来越多地应用于老年AML患者的治疗中，其对老年初诊AML患者诱导缓解和延长生存期有潜在优势。小剂量地西他滨 15 mg/m2，d1～5 联合CAG方案治疗老年AML患者总缓解率为82.4%，CR率为64.7%，对≥70 岁的AML患者受益更加明显，副作用更少，耐受性更好〔9〕。

地西他滨治疗MDS的疗效获得认可，尤其是治疗中高危MDS患者，能够延长生存期，提高生活质量〔10〕。许多老年AML患者是由MDS转化而来，老年AML患者有多种MDS相似的表观遗传学异常，老年AML患者不适合采用高强度化疗，然而低强度化疗的长期生存率不高，治疗效果差。如何能够让患者耐受化疗，并且能够提高CR率，改善生活质量，延长生存期，一直是困扰血液病医生的难题。随着分子生物学、遗传学检测手段的精准率提高，临床药学的进一步发展，研究者将目光转向AML的靶向治疗〔11〕，越来越多的血液病专家开始探索新的靶向药物联合治疗老年AML患者。应用丙戊酸、全反式维甲酸联合茶碱可以提高高危的AML患者的外周血细胞计数，减少出血、感染的风险〔12〕；硼替佐米联合来那度胺治疗MDS-AML及AML，所有患者耐受性好，入组患者共23例(14例 DS/CMML，9例 AML)均有效〔13〕。丙戊酸作为抗癫痫药物，同时也是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能够明显提高老年不适合标准化疗患者的生存质量，提升血小板计数，减少住院时间〔14〕。丙戊酸联合(IA)能够明显提高老年患者的5年无复发生存率，尤其是具有NPM1突变AML患者更加受益〔15〕。

本中心每年收治老年AML患者近100例，就诊时往往并发症多，家属顾虑多，担心化疗难以耐受，化疗后骨髓抑制期长，易合并严重感染、重要脏器出血危及生命，甚至放弃化疗。借鉴国内外老年AML的治疗方案，本研究对于无严重心、肝、肾、肺疾病的老年AML患者在充分支持治疗的基础上，在减量CAG的基础上联合地西他滨、丙戊酸组成了适合老年AML患者的针对多种抗肿瘤机制的诱导治疗方案，本研究结果显示了VD-CA(I)G方案在治疗老年AML患者的优势，且年龄、危险度分级对治疗方案疗效无影响。

文献报道，地西他滨主要的不良反应为骨髓抑制期长，骨髓抑制期发生感染的概率较小预激方案高〔16〕。地西他滨的不良反应主要集中在化疗后重度骨髓抑制期继发感染。本研究中所有患者出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制后，密切监测血常规、生化指标，及时给予输注成分血，纠正电解质紊乱，95%的患者能够顺利度过骨髓抑制期，说明采用VD-CA(I)G方案的患者较CAG方案的患者有生存优势，副作用并没有增加。