N，O-双齿配位钯配合物催化芳基溴化物和缺电子烯烃的mizoroki-Heck反应研究

辛丽， 贾雪锋, 2*， 王君文

1.山西师范大学化学与材料科学学院， 山西 临汾 041000；2.山西师范大学现代文理学院， 山西 临汾 041000

过渡金属钯催化的芳基卤化物与烯烃的mizoroki-Heck偶联反应是构建碳碳键非常有效的方法之一，被广泛应用于药物、农药和天然产物分子的合成[1,2].许多含不同配体骨架的钯配合物已经被设计合成，并应用在此类碳碳偶联反应，结果显示出良好的催化活性。所用的配体包括含磷配体[3～7]、氮杂环卡宾[8～11]、含氮杂环衍生的双齿或多齿配体[12～14]等.尽管钯配合物催化的mizoroki-Heck偶联反应取得了很大的成就，但新型配体骨架衍生钯配合物的设计合成及催化性能研究仍然是这一领域的重要研究课题. 最近，我们课题组设计合成了一类新型N，O-双齿配体及其铜配合物，并研究了它们在Chan-Lam偶联反应中的催化活性[15,16].结果表明，此类铜配合物对芳基硼酸与含氮亲核体的C—N偶联反应表现出高的催化活性和宽广的底物适用性. 为此，我们合成了四个N，O-双齿配体衍生的新型钯配合物，初步研究了它们在芳基溴化物与缺电子烯烃的mizoroki-Heck反应中的催化活性，并对偶联反应的底物进行了扩展.

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

实验试剂如四氢吡咯、吗啡啉、4-氯甲基噻唑盐酸盐、2-氯甲基吡啶盐酸盐、PdCl2、K2CO3、KOH、Cs2CO3、K3PO4、三乙胺以及N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环等溶剂均从化学试剂公司直接购买使用. 薄层色谱硅胶(GF-254)和柱色谱硅胶(200-300目)均从安徽良臣材料有限公司购买.1H NMR和13C NMR谱图通过Bruker-600 MHz核磁共振仪测定获得，偶联产物的结构通过核磁共振波谱分析确定.

1.2 实验步骤

在25 mL的Schlenk反应管中，加入钯配合物(10 mol %)、芳基溴化物1(0.20 mmol)、烯烃衍生物2(0.30 mmol)、碱(0.40 mmol)，再加入反应溶剂(1 mL)，将反应管密封，放在平行反应仪上搅拌反应，控制反应温度为110 ℃，待反应25 h后冷却至室温，加少量水淬灭，分液，用乙酸乙酯(5×3)萃取水相，合并有机相，无水Na2SO4干燥，经旋转蒸发仪减压除去溶剂. 最终的残留物通过制备薄层色谱板或柱色谱(乙酸乙酯∶石油醚 = 1∶10)得到相应的偶联产物3.

2 结果与讨论

本文以4-溴苯乙酮(1a)和苯乙烯(2a)的偶联反应为模型，考察不同因素对mizoroki-Heck反应的影响, 反应方程式如图1所示.

图1 4-溴苯乙酮和苯乙烯的mizoroki-Heck偶联反应
Fig. 1 The mizoroki-Heck coupling reaction of 4-bromoacetophenone and styrene

2.1 钯配合物结构对模型反应的影响

利用前期合成的N，O-双齿配体与Pd(CH3CN)Cl2的反应，室温下制备了四种N，O-双齿配位的新型钯配合物(Ⅰ～ Ⅳ)，它们的分子结构如图2所示.

图2 N，O-双齿配位钯配合物Ⅰ～ Ⅳ的结构
Fig.2 The structure of N,O-bidentate-coordinated palladium complexesⅠ～ Ⅳ

最初以10 mol %的钯配合物作为模型反应的催化剂，在K2CO3为碱，DMF为溶剂的条件下，考察不同钯配合物Ⅰ～ Ⅳ对模型反应的催化活性.如表1所示，4-溴苯乙酮(1a)和苯乙烯(2a)的偶联在110 ℃反应25 h后，分别以35 %、43 %、50 %、66 %的产率得到预期的目标产物(3aa). 说明四个钯配合物对该反应均存在一定的催化活性，其中含噻唑环和N-氧化吗啡啉的钯配合物Ⅳ表现出最好的催化活性(Entry 4).

表1 钯配合物结构对模型反应的影响Tab.1 The effect of the structure of palladium complexes on model reaction

aReaction conditions:4-bromoacetophenones (0.2 mmol), styrene (0.3 mmol), K2CO3(0.4 mmol), Pd catalyst (10 mol %), DMF(1.0 mL), 110 ℃, 25 h.bIsolated yields.

2.2 碱对模型反应的影响

以Ⅳ为模型反应的催化剂，DMF为溶剂，尝试改变碱的种类来考察对反应活性的影响. 当使用Na2CO3、Cs2CO3作为反应的碱时，偶联产物(3aa)的产率明显地下降，分别为50 %和32 %(Entry 1～3). 改变碱的种类为K3PO4、KOH时，反应能够发生，但产率较低(Entry 4～5). 说明K3PO4、KOH更加不利于偶联反应的进行.相比之下，当三乙胺作为反应的碱时，4-溴苯乙酮(1a)和苯乙烯(2a)的偶联反应效率大大提高，以75 %的产率获得目标产物(Entry 6). 以上实验结果说明，使用三乙胺作为该偶联反应的有机碱是最佳的选择.

表2 碱对模型反应的影响Tab.2 The effect of base on model reaction

aReaction conditions: 4-bromoacetophenones (0.2 mmol), styrene (0.3 mmol), base (2.0 equiv), Ⅳ (10 mol %), DMF (1.0 mL), 110 ℃, 25 h.bIsolated yields.

2.3 溶剂对模型反应的影响

在Ⅳ为催化剂，Et3N为碱的条件下，探究不同溶剂对模型反应活性的影响。与DMF中的反应相比，4-溴苯乙酮(1a)和苯乙烯(2a)的偶联反应在DMSO、1，4-二氧六环进行时，我们发现产物(3aa)的产率有所降低，分别是68 %和7 %(Entry 1～3). 说明1，4-二氧六环为溶剂不利于偶联反应的发生. 当反应溶剂为甲醇时，该反应的活性较1，4-二氧六环略高(Entry 4). 由此可见，DMF是该反应的最佳溶剂. 此外，我们发现在Et3N为碱，DMF为溶剂的条件下，钯配合物Ⅲ作为反应的催化剂也可以75 %的产率获得偶联产物(3aa)(Entry 5).说明钯配合物Ⅲ、Ⅳ都可以作为模型反应的最佳催化剂.

表3 溶剂对模型反应的影响Tab.3 The effect of solvents on model reaction

aReaction conditions: 4-bromoacetophenones (0.2 mmol), styrene (0.3 mmol), Et3N (0.4 mmol), Ⅳ (10 mol %), solvent (1.0 mL), 110 ℃, 25 h.bIsolated yields.

通过考察钯配合物结构、碱、反应溶剂对模型反应的影响，最终确定该偶联的最佳反应条件为Ⅳ或Ⅲ为催化剂，Et3N为碱，DMF为溶剂，在110 ℃下反应25 h.

2.4 mizoroki-Heck反应的底物范围

在最优化的反应条件下，本文对mizoroki-Heck反应的适用范围进行了研究.首先，我们以Ⅳ为催化剂，Et3N为碱，DMF为溶剂，研究了4-溴苯乙酮(1a)与含不同取代基的缺电子烯烃的偶联反应. 与苯乙烯(2a)相比，丙烯酸甲酯(2b)、丙烯酸乙酯(2c)作为反应底物时，偶联反应的活性降低，分别以66 %和77 %的产率获得相应的产物(3ab, 3ac)(Entry 1～3). 丙烯酸叔丁酯(2d)与4-溴苯乙酮(1a)反应顺利地进行，分离产率为68 % (Entry 4). 进一步实验表明，当甲基丙烯酸甲酯(2e)作为偶联反应底物时，产物(3ae)的产率会明显地降低，只有32 % (Entry 5)，说明烯烃双键上取代基的增多会降低反应的活性，这可能是由于取代基的空间位阻所致.接着，在最佳条件下，我们考察了4-溴苯甲醛(1b)与烯烃衍生物的mizoroki-Heck反应.结果发现，苯乙烯苯乙烯(2a)与4-溴苯甲醛(1b)的反应以47 %的产率得到产物(3ba)(Entry 6). 而4-溴苯甲醛(1b)与丙烯酸甲酯(2b)、丙烯酸乙酯(2c)、丙烯酸叔丁酯(2d)的反应活性略高，以54 %～58 %的产率得到相应的偶联产物(3bb, 3bc, 3bd)(Entry 7～9).甲基丙烯酸甲酯(2e)与4-溴苯甲醛(1b)的反应只得到10 %的产物(3be)(Entry 10). 以上数据表明，烯烃底物分子中的取代基种类和数据均会对反应的活性产生一定程度的影响，而4-溴苯乙酮(1a)的反应效果要比4-溴苯甲醛(1b)好.最后，以Ⅲ作为反应的催化剂，其他条件不变的情况下，考察了这些底物的mizoroki-Heck偶联反应. 结果显示，在底物扩展研究中，Ⅲ的催化活性略低于Ⅳ，偶联产物的产率有不同程度的降低.

表4 取代芳基溴化物与缺电子烯烃的mizoroki-Heck反应Tab.4 The mizoroki-Heck reaction of substituted aryl bromides and electron-deficient olefins

aReaction conditions: aryl bromide 1 (0.2 mmol), electron-deficient olefins 2 (0.3 mmol), Et3N (0.4 mmol),Ⅳ (10 mol %), DMF (1.0 mL), 110℃, 25 h.bIsolated yields.cThe yields were obtained using Ⅲ (10 mol %) as catalyst.

3 结论

本文探究了N，O-双齿配位钯配合物Ⅰ～ Ⅳ在芳基溴化物与缺电子烯烃mizoroki-Heck偶联反应中的催化活性.通过考察钯配合物结构、碱、溶剂对模型反应的影响，确定了反应的最佳条件(Ⅳ或Ⅲ为催化剂，Et3N为碱，DMF为溶剂，110℃，25 h). 在最优化的条件下，考察了两种不同的芳基溴代物与多种缺电子烯烃的mizoroki-Heck偶联反应，以中等产率获得相应的产物. 实验结果表明，含不同取代基的底物表现出不同的反应活性，这种活性的变化主要是由于基团的电子效应和空间位阻引起的.