超声引导妊娠囊内胚胎抽吸及MTX注射在瘢痕妊娠中的应用

叶雅萍，苏志英，何雪梅，施迎迎，王晓燕，廖露莹，李萍

(厦门大学附属妇女儿童医院，厦门市妇幼保健院生殖医学科,厦门市生殖与遗传重点实验室，厦门 361000)

近年剖宫产率逐年升高，剖宫产术后子宫瘢痕妊娠(Cesarean scar pregnancy，CSP)发生率也随之增高[1-2]。CSP是指受精卵着床于前次剖宫产子宫切口瘢痕处的一种异位妊娠，仅限于早孕期(≤12周)。CSP的发生率为1∶2 216～1∶1 800，占有剖宫产史妇女的1.15%。由于瘢痕处肌壁薄且纤维组织较多，妊娠期及术中和术后大出血、子宫破裂、甚至切除子宫等，严重威胁妇女的生殖健康[3-4]。甲氨喋呤(MTX)在妇科常用于肿瘤化疗、异位妊娠等方面的治疗，因阴道超声引导下妊娠囊内胚胎抽吸及MTX注射对患者创伤小、费用较低，我院已开展多年。本研究对我院近8年关于阴道超声引导下妊娠囊内胚胎抽吸及MTX注射和手术两种治疗方法进行比较，现将结果总结报告如下。

资料与方法

一、研究对象与分组

选取厦门大学附属妇女儿童医院、厦门市妇幼保健院2011年3月至2018年10月收治的CSP患者为研究对象。

纳入标准：有明确的剖宫产史，采用综合诊断(包括阴道彩超等)确诊为CSP，诊断时孕周≤8周且孕囊最大直径≤5 cm。排除标准：肝肾功能严重障碍；米非司酮或MTX使用禁忌者；精神异常或中途退出者；要求药物保守治疗或要求行子宫动脉栓塞术者、阴道流血或腹痛明显需急诊手术者。

CSP诊断标准：CSP早期临床表现无特异性，常采用血β-HCG、超声检查(包括三维彩超)、核磁共振(MRI)等进行综合诊断。典型超声表现[5-6]：(1)子宫颈管及宫腔内空虚，未见妊娠囊；(2)妊娠囊位于子宫前壁下段肌层(相当于前次剖宫产子宫切口部位)，部分妊娠囊内可见胎芽和或胎心搏动；(3)子宫前壁肌层连续性中断，妊娠囊与膀胱间的子宫肌层明显变薄、甚至消失；(4)彩色多普勒血流显像(CDFI)：妊娠囊周边高速低阻血流信号。当超声检查无法明确妊娠囊与子宫及其与周围器官的关系，对孕囊是否植入肌层无法作出准确判断，进一步采用MRI确诊，MRI检查能清晰地显示子宫前壁下段内的妊娠囊与子宫及周围器官的关系。

共纳入符合标准的患者206例。所有入组患者知情告知两种处理方式的利与弊，并自主选择治疗方案：109例行阴道超声引导下妊娠囊内胚胎抽吸及MTX注射治疗(研究组)，97例行手术治疗(对照组)。该研究得到厦门大学附属妇女儿童医院、厦门市妇幼保健院伦理委员会批准。

二、处理方法

符合入组条件的CSP患者入院后进行常规检查及评估。完善检查后均口服米非司酮(湖北葛店人福药业)25 mg，1次/d，至手术前一天。

1.研究组：行阴道超声引导下CSP囊内胚胎抽吸及MTX(广东岭南制药)50 mg/m2注射。患者排空膀胱后取膀胱截石位，常规消毒铺巾，采用17G一次性卵泡穿刺针经阴道超声引导下穿刺，穿刺线沿着妊娠囊内胚芽部位抽吸，吸净后依患者体表面积向妊娠囊内注入相应剂量(50 mg/m2)的MTX。注射后观察30 min，患者无异常情况返回病房。

2.对照组：根据患者病情，予宫腔镜下CSP病灶清除术、腹腔镜下CSP病灶清除术和或瘢痕修补术、经阴道CSP病灶清除术和或瘢痕修补术。

三、观察指标及判定标准

术中总出血量；住院时间及住院总费用；不良反应/并发症；血β-HCG 降至正常所需时间；临床治愈率(经治疗后患者临床症状消失、盆腔包块缩小、阴道流血停止、无内出血发生、血β-HCG 降至正常范围为治愈)等。

四、统计方法

结果

一、患者一般资料

共纳入206例CSP患者，患者年龄21～43岁，平均(30.20±2.15)岁，孕次(2～9)次，平均(2.85±0.45)次；距上次剖宫产时间(1.5～21.7)年，平均(4.02±0.95)年；治疗前平均包块直径大小(3.00±0.65)cm。其中研究组109例，对照组97例，两组一般情况比较无统计学差异(P<0.05)(表1)。

二、两组患者临床治疗结果比较

1.总体治愈率：研究组109例，其中8例患者行超声引导妊娠囊内胚胎抽吸及MTX注射后血HCG下降明显，但妊娠包块吸收缓慢改行手术治疗，3例患者因血HCG下降不明显改手术治疗，98例痊愈，临床治愈率为89.9%；对照组97例，均痊愈，治愈率为100%。两组临床治愈率比较，无统计学差异(P>0.05)(表2)。

2.平均总出血量、住院时间及住院费用：研究组平均总出血量[(91.8±0.5)ml]、住院费用[(4 836.5±1 842.6)元]均显著低于对照组[分别为(325.7±256.8)ml、(10 164.5±2 634.8)元](P<0.05)，但研究组平均住院时间显著长于对照组[(21.1±1.8)d vs.(5.6±2.3)d，P<0.05](表2)。

3.β-HCG下降至正常所需时间：研究组β-HCG下降至正常所需时间显著长于对照组[(30.2±4.5)vs.(6.5±3.4)d，P<0.05](表2)。

三、两组患者治疗期间并发症及不良反应发生情况比较

研究组住院期间贫血、中度贫血、重度贫血、失血性休克等并发症发生率分别为14.68%、4.59%、0%、0%，而对照组分别为40.21%、14.43%、6.19%、2.75%，均有统计学差异(P<0.05)(表3)。

两组患者住院期间白细胞下降、肝功能损害、药物性皮炎等不良情况发生率均无统计学差异(P>0.05)(表4)。

表1 两组一般情况比较(-±s)

表2 两组患者临床治疗结果比较[n(%)]

注：与研究组比较，*P<0.05

表3 两组治疗期间药物并发症发生情况比较[(-±s)，n(%)]

注：与研究组比较，*P<0.05

表4 两组治疗期间不良情况发生比较[n(%)]

讨论

剖宫产术后子宫瘢痕妊娠(CSP)是有剖宫产史的女性再次妊娠时，胚胎着床于前次剖宫产时子宫切口的部位。形成CSP可能的机制有：剖宫产手术部位在剖宫产术中子宫下段内膜基底层受损，导致着床部位底蜕膜缺如，形成与宫腔相通的裂隙或窦道，受精卵穿过该处后在剖宫产瘢痕组织内种植[7]。CSP的危害及严重程度可从三个方面分析考虑：血HCG的浓度，浓度越高滋养细胞活性越大；剖宫产瘢痕处肌层的厚度，肌层越薄风险越大；瘢痕包块大小和血流情况。

CSP的处置原则是：早诊断，早终止，早清除。随着阴道超声及三维超声检查的普及，目前瘢痕妊娠可在早期进行诊断，并进行分型[8-9]。终止妊娠应最大程度减小损伤，尽可能减少患者损伤并保留其生育力。治疗方法有药物治疗、手术治疗、子宫动脉栓塞术[10]及联合治疗等。国内报道的手术方法有：宫腔镜手术[11]、宫腹联合手术[12]。我院目前可实施的手术方法有妊娠物清除术、子宫瘢痕修补术、子宫切除术，可通过开腹、腹腔镜、宫腹腔镜或经阴道手术。根据瘢痕妊娠的类型及患者的出血情况选择不同的术式，在清除妊娠物的同时，切除子宫瘢痕组织并行子宫前壁的修补术。缺点是对患者损伤较大。手术可将瘢痕妊娠物清除，不仅可终止妊娠同时也可修补子宫瘢痕。对于绒毛深部植入子宫瘢痕部位且没有生育要求者，可考虑行妊娠物清除术和子宫瘢痕修补术。子宫切除术只在紧急情况下术前或术中发生无法控制的大出血危及生命时，为挽救患者生命或患者无生育要求时选择。

药物治疗：目前较为公认的治疗药物是MTX。有超声引导下单剂量妊娠囊内局部注射MTX+吸刮术、MTX+子宫动脉栓塞术等方法。MTX是二氢叶酸还原酶抑制剂，高度亲和二氢叶酸还原酶[4]，抑制二氢叶酸还原成四氢叶酸，从而抑制细胞内胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸合成，最终抑制细胞DNA的生物合成[13-14]，使滋养细胞死亡，绒毛变性坏死致胚胎死亡。MTX可有效降低病灶的局部血流量。同时可抑制滋养细胞生长，阻断胚胎发育所需养分[15]，抑制滋养细胞的代谢，严重阻碍滋养细胞的生长，使胚胎停止发育、坏死和脱落。MTX常见的不良反应包括胃肠道反应、肝肾损伤、骨髓抑制及生殖功能减退等。目前暂无单独肌肉注射MTX治疗CSP取得效果的随机对照研究，一篇单独肌肉注射MTX治疗CSP的研究是将所有入组对象分为4组，HCG<5 000 U/L且B超示孕囊≤2 cm，而HCG高或者孕囊大的患者使用其他方法治疗[16]。单纯全身应用MTX疗效欠佳，考虑原因可能为瘢痕处纤维组织形成，该处血运不丰富，药物浓度达不到预期效果。且单纯药物治疗时间长，特别是当血β-HCG水平>5 000 U/L[17]时，更易导致子宫破裂、大出血从而延误治疗时机。采用MTX肌注+清宫术的作用效果优于单一药物治疗，但出血较凶险。另外，直接单纯刮宫或吸宫术有导致子宫破裂风险[18]，一般不推荐应用。因CSP患者HCG值高、瘢痕妊娠部位可见孕囊，我院针对CSP患者不单独药物治疗。双侧子宫动脉栓塞术多为暂时性，栓塞一定时间后血管可复通，适用于急性大出血要求保留生育功能的患者。但这种治疗方法需在有介入治疗手段的医院开展。由于我院无法行动脉栓塞术，故给予药物治疗或手术治疗，要求行子宫动脉栓塞术的患者给予转至综合医院治疗。

Feichtinger等[19]研究指出，使用相同剂量的MTX，采用妊娠囊内局部注射与全身用药相比，不良反应并没有增加；超声引导下妊娠囊内注射MTX治疗瘢痕妊娠定位精准，用药不良反应少；且妊娠囊内局部注射MTX与手术治疗恢复正常月经需要的时间相似，表明妊娠囊内局部注射MTX对子宫内膜和卵巢功能无明显影响。本研究以MTX作为治疗药物，超声引导妊娠囊内注射药物，不足之处是需要住院时间较长、血β-HCG值下降及病灶吸收缓慢、有改手术治疗可能，这些与其他学者报道类似[20]。但是这种治疗方法具有如下优点：(1)药物准确注射到妊娠囊内；(2)在妊娠囊内形成局部较高的药物浓度，可提高药物对胚胎的杀伤力；(3)减低全身用药的不良反应。本研究结果发现，经阴道超声引导妊娠囊内胚胎抽吸及MTX注射治疗临床CSP治愈率与手术组比较无统计学差异，患者贫血发生率较手术组显著减少。虽然妊娠囊内局部药物治疗β-HCG下降至正常所需时间、平均住院时间较手术组延长，但平均总出血量、平均住院费用、住院期间贫血、中度贫血、重度贫血、失血性休克等并发症较手术组明显减少，而白细胞下降、肝功能损害、药物性皮炎等不良情况发生率均无统计学差异。

MTX妊娠囊内局部治疗，应坚持随访血β-HCG下降情况，直至降至正常。因药物保守治疗随时会发生严重的子宫异常出血，需在有条件的医院进行，术后每3～7 d天复查血β-HCG下降情况并结合超声检查以决定是否需要进一步处理。部分患者在妊娠囊内局部注射MTX术后短期内会出现子宫瘢痕处包块增大，但无血流信号，如血HCG下降明显可不予特殊处理，若包括持续增大、HCG下降不理想或升高，应尽快手术治疗。本研究中研究组共98例痊愈，临床治愈率为89.9%，8例患者血HCG下降明显，但妊娠包块吸收缓慢；3例患者血HCG下降不明显，均在我们及时随访HCG和复查阴超的情况下及时发现，予改手术治疗。

综上所述，剖宫产患者再次妊娠面临着种种风险，对于无生育要求的妇女，推荐使用长期且有效的避孕方法，以避免CSP的发生。治疗后的随访与避孕宣教具有非常重要的意义[6]。超声引导下妊娠囊内注射MTX操作简单易行，局部给药浓度高，有效降低患者血β-HCG浓度及缩小包块，住院费用、并发症及不良反应少，治疗效果确切，具有较好的临床应用价值，应予推广。