腹腔镜术后联合GnRH-a治疗子宫内膜异位症合并不孕患者主观症状、性激素水平及妊娠结局

陈 行 苏椿淋 陆鹏荣

复旦大学附属妇产科医院(上海，200011)

子宫内膜异位症(EMT)是临床常见的妇科疾病[1]。女性不孕症患者中有2/5患有EMT[2]。目前，临床治疗EMT合并不孕的方法主要有药物保守治疗、手术治疗与辅助生殖技术三种，其中促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)治疗EMT的历史悠久，但是行腹腔镜手术治疗EMT合并不孕后配合使用GnRH-a的长期临床价值尚无确切结论。本院在腹腔镜术后联合GnRH-a治疗EMT合并不孕症患者取得了较为满意的效果，总结分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2015年3月—2016年3月本院收治的EMT合并不孕患者作为研究对象。纳入标准：符合EMT诊断标准[3]，并经腹腔镜及病理检查明确；符合不孕症诊断标准(夫妻性生活正常且未采取避孕措施1年以上未妊娠)；无盆腔结核、排卵障碍、子宫内膜病变、子宫畸形及男方因素引起的不孕；有明确的生育需求；无心脏病、糖尿病、高血压等疾病史。排除标准：有盆腔手术史者；生殖道畸形或生殖系统炎症者；伴有恶性肿瘤者；有激素治疗史者；有男方因素、免疫性因素、子宫因素引起的不孕者。根据患者意愿选择术后应用GnRH-a(观察组)和不应用GnRH-a(对照组)分组。

1.2 手术方法

两组患者均行腹腔镜保守手术。腹腔镜全面探查，剔除卵巢囊肿时，用吸引器将囊腔内巧克力色样粘稠囊液吸出，再用生理盐水对囊腔反复冲洗；将囊液全部吸出后，打开卵巢皮质菲薄处对囊壁做钝性剥离。将剔除的囊壁组织送病理检查；对卵巢创面冲洗后，使用可吸收线缝合、止血；对盆腔解剖结构恢复。对肉眼可见的腹膜表面子宫内膜异位病灶，以双极电凝清除或者切除留送病理检查。

1.3 术后处理

观察组在术后第1次来月经首日，皮下注射醋酸亮丙瑞林微球(上海丽珠制药有限公司)，3.75mg/次，每隔28d用药1次，持续用药6次。对照组在术后1周使用短效口服避孕药去氧孕烯炔雌醇片(荷兰欧加农公司)，1片/次，每日1次，持续用药3周、停药1周为一个周期，共治疗6个周期。

1.3 观察指标

①观察两组手术前后患者主观症状变化并评分，评分内容包括盆腔症状(盆腔痛、性交痛、痛经)及体征(盆腔触痛、硬结)，每项0～3分，评分越高主观症状越严重。②使用全自动生化分析仪，放射免疫法测定两组手术前月经第3天及术后药物治疗结束、恢复月经3个周期时月经第3天的卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、抗苗勒管激素(AMH)水平，阴道超声检查两组患者手术前后窦卵泡数目(AFC)。③术后均随访2年，统计两组术后复发情况，盆腔B超检查探及卵巢部位子宫内膜异位囊肿，或再次发生渐进性、周期性经期下腹痛伴有Ca125升高，判定为复发。④对比两组术后不良反应情况。

1.4 疗效评价

术后6个月评估两组临床疗效。治疗后临床症状、体征完全消失，影像学及实验室检查结果均恢复正常为显效；治疗后临床症状、体征明显改善，影像学及实验室检查结果有明显改善为有效；治疗后的临床症状、体征，影像学及实验室检查结果均无改善甚至有加重为无效。总有效=显效+有效。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床资料及症状改变

观察组52例，年龄(27.4±6.7)岁(20～39岁)，不孕病史(3.2±1.3)年(1～7年)；对照组52例，年龄(28.1±5.2)岁(22～40岁)，不孕病史(3.5±2.1)年(1～10年)。两组比较无差异(P>0.05)。与术前相比，两组术后6个月时盆腔症状、体征评分及主观症状总评分均明显降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 性激素水平变化

两组术后6个月时LH、FSH、E2水平均较术前降低，且观察组降幅明显(P<0.05)。AMH水平两组术前与术后比较均未见差异(P>0.05)。两组术前AFC水平比较无差异，术后6个月均减少，但观察组高于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者手术前后的主观症状评分比较(分，

表2 两组手术前后性激素水平比较

2.3 临床疗效

观察组显效42例、有效6例，总有效率为92.3%；对照组显效30例、有效10例，总有效率为76.9%，组间比较有差异(χ2=4.727,P<0.05)。

2.4 不良反应

观察组用药后不良反应总发生率高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组用药不良反应情况比较[例(%)]

2.5 妊娠及复发

术后2年内，观察组有36例自然妊娠，妊娠率为69.2%；自然流产1例、异位妊娠1例、早产4例、足月产30例，足月产率为57.7%；对照组有25例自然妊娠，妊娠率为48.1%；自然流产1例、异位妊娠2例、早产2例、足月产20例，足月产率为38.5%。观察组自然妊娠率及足月产率均高于对照组(χ2=4.768、3.884，P<0.05)。观察组术后2年有1例复发，复发率为1.9%(1/52)，对照组复发率为11.5%(6/52)，组间比较有差异(χ2=7.372，P<0.05)。

3 讨论

EMT临床表现多样，临床症状与疾病严重程度无明显关系，1/4患者可能无任何临床症状[4]。本病成因复杂，可引起盆腔解剖结构改变，引起腹腔局部免疫反应，还可能影响卵巢分泌及排卵功能，从而引起不孕[5]。EMT合并不孕症的治疗原则是清除病灶，缓解症状，恢复生育功能，预防复发。临床可通过腹腔镜手术诊断EMT，同时镜下切除肉眼可见的盆腔子宫内膜异位病灶，恢复盆腔解剖关系[6]。术中反复冲洗盆腹腔，有助于改善盆腔内环境，促进排卵功能及输卵管功能，提高患者术后妊娠率。目前，腹腔镜手术以其独特的临床应用优势成为临床治疗EMT伴不孕症的首选方式。但是EMT伴不孕症患者的病变范围通常十分广泛，病灶与周围组织多粘连致密，手术操作难度较大，并且对于位置特殊的病灶和非典型病灶，单纯依靠手术很难彻底清除。EMT病灶上的雌孕激素受体阳性率在75%以上，手术未清除的微小病灶可在雌孕激素作用下持续生长、增殖，进而造成复发，影响术后妊娠[7]。国内有文献报道[8]，单纯行腹腔镜保守手术治疗EMT，患者术后5年内的复发率高达70%，而术后辅助药物治疗则能够有效降低术后复发风险。

GnRH-a是一种长效促性腺激素释放激动剂，能通过下丘脑-垂体-性腺轴抑制垂体对FSH、LH的分泌，降低雌孕激素。国外有文献报道[9]，腹腔镜术后应用GnRH-a可使非典型的、残留的、输卵管腔内部的微小内异症病灶萎缩、退化，从而降低复发率，提高受孕率。近期有研究发现[10]，促性腺激素释放激素类似物还能抑制EMT患者盆腔腹膜的旁分泌，减少腹腔中炎性因子而改善盆腔内环境，为受孕提供有利条件。口服避孕药是一种含有雌孕激素的类固醇激素药物，也是临床治疗EMT的常用药物，能通过抑制垂体对FSH及LH的分泌，从而达到治疗目的。

本次研究结果显示，应用GnRH-a组术后6个月时盆腔症状、体征评分及主观症状总评分均低于口服避孕药组，且LH、FSH、E2水平更低。这一结果说明，相比口服避孕药，GnRH-a对患者雌孕激素水平的调节作用更显著，对主观症状的改善效果更显著，与国内文献报道[11-12]结论相符。本研究两组患者术后的AFC个数均减少，但观察组减少幅度更小。这是因为腹腔镜手术可能对部分正常卵巢的皮质、髓质造成损伤，对卵巢造成机械性损伤，使卵巢功能受损，使患者术后的生长卵泡减少。但GnRH-a类药物可有效减少手术创面的炎性渗出，减少残留病灶对卵巢皮质的浸润，促进术后卵巢功能修复。随访结果显示：观察组术后2年的自然妊娠率、足月产率均高于对照组，复发率低于对照组。这可能是因为GnRH-a对中枢的抑制作用比口服避孕药更持久，雌孕激素水平降幅更明显，其对残余内异症病灶的抑制作用更明显，所以术后复发率更低。GnRH-a能够极大程度地抑制隐匿的微小及异位病灶生长，为细胞凋亡、病灶萎缩创造良好的条件，从而有效降低复发风险，改善由子宫内膜异位而引起的不孕，进而提高妊娠率。但在不良反应方面观察组高于对照组。这可能是因为GnRH-a对中枢的抑制作用较强，雌激素水平降低引起潮热汗出、阴道干燥等不良反应，但反应症状均较轻，患者可耐受。

综上所述，EMT合并不孕症患者在腹腔镜术后联合应用GnRH-a能有效改善患者的主观症状，降低雌孕激素水平，保护卵巢功能，提高妊娠率，预防疾病复发，其临床应用优势显著。