共处理辅料及其在制剂中的应用研究

文/毕 勇 李祥祥（安徽山河药用辅料股份有限公司）

一、共处理辅料的产生

药用辅料作为制剂中不可缺少的部分，对药物制剂的成型、保证生产过程顺利及质量的稳定性等多方面起到关键的作用。许多处方中辅料占到大部分，因此辅料的性质很大程度上决定了制剂的性能。在处方设计和生产过程中，通常需要同时用到多种不同的辅料以达到和满足制剂或工艺的要求，基于此，能够改善药物制剂质量、提高生产效率、便于物料管理的混合辅料便被开发出来。

自1986年FMC 公司申请第一个微晶纤维素(MCC)与碳酸钙混合辅料以来，多家国际著名药用辅料生产公司渐渐把目光转移到混合辅料的研究开发上。目前，多种共处理辅料已获得成功开发且得到制药企业的认可，并应用于药物制剂的生产中，如法国Roquette 的PEARLITOLFlash、德国Meggle 的Cellactose80、德国BASF 的Ludipress、德国JRS 的Prosolv 系列和FMC 的微晶纤维素—羧甲纤维素钠（AvicelRC/CL）等。

二、共处理辅料的概念及其特点

根据处理方式的不同，混合辅料可分为共处理辅料和预混辅料。预混辅料是指两种或两种以上药用辅料通过简单的物理混合制成的具有一定功能且表观均一的混合辅料，专指薄膜包衣。预混辅料偏重于多种辅料的简单物理分散混合，作为一个完整的制剂配方，其具有特殊的功效，使用更方便。预混辅料中最具有代表性的产品是固体制剂中的薄膜包衣预混剂，卡乐康公司的欧巴代产品、山河药辅的易彩—薄膜包衣粉，均在国内外固体制剂中得到广泛应用。

共处理辅料则是将多种单辅料按一定的比例配置，经特定的物理加工，并赋予其特定的功能，可作为一个辅料整体在制剂中使用。行业内又称其为复合辅料、共加工辅料等。共处理辅料与预混辅料的共同点是都没有显著的化学变化，特别是不能有新的共价键形成；二者的区别则在于，共处理辅料强调不是通过简单的物理混合而实现的物理改性。

图1 直接压片工艺与湿法制粒压片工艺对比

共处理辅料应用于直接压片工艺中具有明显的优势（见图1）。直接压片工艺可减少压片工艺步骤，节省生产时间和能源，实现了简单化和经济化；而且直接压片工艺无需通过加热以除去造粒过程中应用的溶剂，从而提高了药物活性成分的稳定性。共处理辅料的规模化开发应用，促进了直接压片工艺的发展，其作为一个整体在直接压片工艺中应用，主要具备以下特点。

一是多种辅料的混合。共处理辅料是多种辅料经过一定的工艺混合在一起，成为一种表观上均一的辅料，既保持了每种单一辅料原有的化学性质，而且未改变其毒副作用和安全性。

二是多种功能的集合、新的功能的产生。共处理辅料中每一种辅料都有其自身特点，在一个完整的制剂中发挥着各自的作用。如Cellactose80 由75%的乳糖和25%的纤维素粉末组成，因此兼具填充剂和黏合剂的功能，而两者经喷雾干燥的加工工艺混合后，其流动性、可压性都明显优于简单混合的配方，可用于直接压片工艺。

三是特定的配方组成。每一种共处理辅料都是经过专业人员研发出来的特定配方组成，改变任何一种组分所占的比例都会对共处理辅料的表现产生影响；而且相同的组成成分、不同的配方也使共处理辅料呈现出功能的多样性。

四是管理使用便利。共处理辅料作为一个整体在制剂中使用能够简化处方设计及研发周期，提高生产效率，降低生产成本。由于共处理药用辅料具有优异的流动性、可压性、吸附性，质量稳定，操作方便等特点，近年来在制剂工业中得到广泛应用。其推广的意义在于可有效地缩短药品生产厂家的生产工艺流程，易于生产过程控制，方便物料管理。

三、共处理辅料的制备工艺

共处理辅料制备过程中，需根据原辅料的物理化学性质选择相应的共处理技术。目前常见的辅料共处理技术有喷雾干燥、热熔、共同结晶、冷冻干燥、熔融—挤出、干/湿法制粒等。

喷雾干燥技术是将辅料悬浮液或溶液雾化成小液滴，小液滴呈放射状喷入热气流，由于液滴表面积和温度的升高形成适用于直接压片的球状颗粒[1]。陈佩英[2]将玉米淀粉、微粉硅胶、微晶纤维素、硬脂酸镁4 种原辅料加入纯化水中，搅拌成预混辅料混悬液后，再经过喷雾干燥得到一种药用预混辅料。该法可调整产品粒度，同时可对崩解性能、助流性能、成型性能进行优化。

干/湿法制粒是将辅料混合后制成胚片或制备软材，再经整粒或筛选粉碎至合适的粒径。涂家生等[3]以海藻酸盐、纤维素衍生物和无机盐为原辅料，按比例混合，通过干/湿法制粒的方式制得共加工辅料。该辅料具有良好的流动性和可压性，用于制备缓控释制剂，能够实现药物12～24h 恒速或接近恒速释放。

鲁艺等[4]将交联聚维酮混悬液加入甘露醇饱和溶液中，在低温搅拌的状态下，让甘露醇和交联聚维酮共同结晶，得到的球形或类球形颗粒的共处理辅料，其流动性和可压性等性质均能满足直接压片工艺的要求，用于制备口腔崩解片崩解时间在1min 以内。

帅放文等[5]将羟丙基淀粉、淀粉、微晶纤维素、着色剂和去离子水配置成混悬液，再经冷冻干燥得到预混辅料。该法能够很好地保持辅料的色泽和气味。

共处理辅料所选择的原料应该都是满足药用要求的，或者说是药用级的，同时整个生产过程都要符合GMP 要求。共处理辅料的开发并非简单的辅料种类上的排列组合，而是有明确的功能指向性，要与制剂的需求密切相关，不能为了开发而开发，造成共处理辅料滥用。

四、共处理辅料在制剂中的应用及前景展望

一些辅料通过物理改性后，可改善原辅料存在的问题，如淀粉存在易吸湿成团、流动性差、对润滑剂敏感等问题，而淀粉经物理改性后制得的复合淀粉则具有良好的崩解和溶出性能以及自身润滑性，可有效改善药物的溶出度。随着对共处理辅料研究的深入，共处理辅料的种类逐渐增多，并且在制剂中得到广泛应用。目前，市场上已有几十种共处理辅料，其在固体制剂上应用较多。

李金枝等[6]将甘露醇和羟丙甲纤维素按照一定比例喷雾干燥制备成共处理辅料，将其应用到难以进行粉末直接压片的栀子、白芍、五倍子等5 种中药提取物中，实验结果显示，自制共处理辅料的应用改善了中药提取物的可压性和片剂硬度，使中药粉末直接压片成为可能。

由天然纤维素通过酸水解得到的MCC，与胶态微晶纤维素混合制备混悬液，再通过快速喷雾干燥可得到SMCC；SMCC 弥补了微晶纤维素的堆密度低、润滑敏感高、流动性差和可压性易受含水量影响等缺点[7]。柏俊[8]在采用直接压片法制备特比萘芬口腔崩解片时，对比MCC 和SMCC 作为填充剂的特比萘芬口腔崩解片的性能，结果显示SMCC 作为填充剂相比MCC，崩解时间大大缩短。此外，还有很多SMCC 代替MCC 在口崩片中作为填充剂的应用，如氯雷他定、法莫替丁等。在相同的压片压力下，只需改变填充剂为SMCC，便可使一些片剂在15s 内完全崩解，并能改善药物的口感。

适用于固体制剂直压工艺制备的共处理辅料，可提高物料的流动性、可压性、崩解性，改善药物口感，可作为片剂的填充剂、崩解剂、助留剂，也可用在胶囊剂中作为填充剂使用；共处理辅料还适用于制剂包衣的预混剂，使药物达到速释、缓释、定位的效果，以及提高制剂防潮性能、掩盖药物不良味道等。因共处理辅料具有特殊的性能优势，其应用必然越来越受到制剂厂家的欢迎。

未来，随着国内能源日益紧张、劳动力成本持续上涨，药品生产成本将越来越高，制药企业更愿意选择操作过程简单的粉末直接压片法制备片剂。粉末直接压片工艺的广泛应用，势必会带来药用辅料行业发展新的契机——用于直接压片的共处理辅料的开发生产。在新药研究中，将衍生出共处理辅料新品种，其功能指向性明确，可稳定制剂工艺，提升药品质量。目前来看，新药研究还有很多要点需要注意，如产品命名、开发策略、功能性控制、质量标准研究、鉴别、含量检测、稳定性研究、相容性研究等。相信不久的将来，随着粉末直接压片工艺广泛应用于我国片剂的工业生产中，共处理辅料在国内药用辅料领域也将拥有更为广泛的应用市场。