益气活血化瘀汤联合曲安奈德及532nm氩激光治疗BRVO继发黄斑水肿

杨丽霞，林拴宝，魏 表

0引言

视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)为仅次于糖尿病视网膜病变的视网膜血管性疾病[1]，表现为阻塞静脉扩张迂回，回流受阻，伴血管内压力增高，血管通透性提升，引流区视网膜出血、渗出、水肿，随病程进展，累及黄斑，导致黄斑水肿(macular edema,ME)，引起中心视力降低[2]。目前多采用激光光凝配合玻璃体腔内注射类固醇激素类药物治疗BRVO继发ME，通过激光封闭毛细血管，减少渗出，配合光凝破坏光感受器，降低氧耗，改善黄斑缺氧。但光凝自身对视网膜外层结构存在一定程度的损伤，可能造成对比敏感度降低[3]。类固醇激素则以曲安奈德应用居多，经玻璃体腔注射后可阻断花生四烯酸合成，下调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达，降低血管通透性，减轻黄斑水肿程度[4]。但激光光凝对顽固性ME视力改善效果有限，且玻璃体腔注射药物周期长，停药后复发率高[5]。中医学将BRVO继发ME归于“暴盲”“视直如曲”等范畴，认为该病由情志不畅、肝失宣泄、气血瘀滞、血气不畅、痹阻脉络，上犯目窍引起，遂致眼底脉络瘀阻，治疗方面需重视活血化瘀、益气通络[6]。近期有实验研究表明，益气活血类中药对小鼠视网膜微循环存在改善作用[7]。但对其与传统疗法联合治疗BRVO继发ME的疗效尚未见报道。因此，本研究对BRVO继发ME患者采用中医益气活血化瘀汤辅助玻璃体腔注射曲安奈德及532nm氩激光治疗，并与常规玻璃体腔注射曲安奈德及532nm氩激光治疗进行对照，旨在探究中西医联合治疗BRVO继发ME的疗效，以期为BRVO继发ME治疗方式的选择提供指导。

1对象和方法

1.1对象选取2014-01/2016-08我院收治的BRVO继发ME患者80例80眼。纳入标准：年龄>18岁；初诊；病程≤6mo；满足《实用眼科学》中BRVO继发ME诊断标准[8]，经光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)、荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)确诊；黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness,CMT)≥250μm；满足《中医眼科学》中气虚血瘀证型标准[9]，以视物昏矇为主症，以乏力神疲、食少纳呆、嗳气胸闷、少气懒言、头晕目眩为次症，舌质暗，见瘀斑、齿痕，脉细涩或脉弦；均为既往未接受激光光凝术治疗；自愿签署研究同意书；经医院伦理委员会审批通过。排除标准：黄斑前膜、黄斑裂孔者；病理性近视、年龄相关性黄斑变性或糖尿病视网膜病变者；既往有玻璃体腔注药史、眼内手术史、黄斑区格栅样光凝术者；白内障、屈光介质混浊者；角膜病变者；既往有青光眼或高眼压史者；严重心肝肾肺功能不全者；无法完成随诊者；严重全身性并发症者；过敏体质者；孕期或哺乳期女性。按治疗方式不同分为对照组与观察组每组40例40眼。对照组中男26例，女14例；年龄32～76(平均58.4±6.7)岁；左眼17例，右眼23例；病程1～6(平均3.4±0.5)mo；视物变形40眼，出血渗出20眼。观察组中男25例，女15例；年龄31～75(平均58.9±6.4)岁；左眼16例，右眼24例；病程1～6(平均3.6±0.4)mo；视物变形40眼，出血渗出22眼。两组患者性别、年龄、眼别、病程、视物变形及出血渗出等对比差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法两组均采用玻璃体腔注射曲安奈德联合532nm氩激光光凝治疗，均由同一经验丰富医师进行，术前完善眼压、视力、裂隙灯、FFA、OCT检查。玻璃体腔注药前3d左氧氟沙星点眼，4次/d，平卧，患眼盐酸奥布卡因滴眼液表面麻醉，术区皮肤消毒，5%聚维酮碘消毒结膜囊，无菌铺巾，开睑器开眼睑，生理盐水冲洗结膜囊，29号针头自颞侧上方距角膜缘4mm睫状体进针，缓慢注入曲安奈德注射液2mg，退针头，湿棉签压迫针眼3～5min，指测法确定眼压正常后包扎术眼，眼压异常者行前房穿刺至眼压正常，保持头正位2h，术后左氧氟沙星点眼，4次/d，连续1wk。曲安奈德注药1wk后行532nm氩激光光凝(WLTIMA 2000型氩离子激光治疗仪)，532nm固体倍频激光，黄斑区：激光最内圈距黄斑中心凹>500μm，产生Ⅰ～Ⅱ级光斑功率，光斑直径100μm，曝光时间0.1～0.2s；静脉阻塞区：Ⅲ级激光斑，光斑直径200μm，时间0.3s，光斑间隔1.0～1.5光斑直径；距黄斑中心凹500μm外采用标准C形黄斑区格栅样光凝，光斑直径50～100μm，曝光时间0.1s，避开乳头黄斑束，出血、水肿严重者出血吸收后补充光凝，所有患者均行黄斑区格栅样光凝，缺血型完成黄斑区光凝后分次行无灌注区全视网膜光凝，每位患者激光光凝1～3次，1次/mo。观察组在对照组基础上加用益气活血化瘀汤治疗，激光光凝后开始服用，组方：黄芪、黄精各30g，车前子、桃仁、红花、党参、白术各15g，当归、泽泻、茯苓、川芎、赤芍、牛膝各12g，枳壳、生姜皮、甘草各9g，水煎，1剂/d，取汁，分早晚2次温服，连服3mo。

观察指标:治疗前、治疗1wk,1、3mo，采用国际标准对数视力表(LogMAR)测定BCVA。采用非接触式眼压计测定患者眼压，每眼均测定3次或以上，选择眼压波动范围≤3mmHg 3个眼压值取均值。采用OCT扫描仪测定患者CMT，以黄斑中心凹为中心进行水平或垂直扫描，放射状6线扫描，深度5mm，长度6mm，根据病变范围调整，分辨率10μm，获取清晰OCT图像，测定CMT(视网膜内表面至色素上皮垂直距离)[10]。

疗效评价[11]：视力改善情况：痊愈：BCVA≤0.0；显效：BCVA较治疗前增加≥4行；有效：BCVA较治疗前增加2～<4行；无效：未达上述标准。ME改善根据黄斑水肿厚度评定：痊愈：黄斑厚度恢复正常；显效：黄斑区水肿厚度较治疗前减少50%；有效：黄斑水肿厚度较治疗前减少25%～<50%；无效：未达上述标准。总有效=(痊愈+显效+有效)。症状改善评定：治疗前、治疗3mo均观察两组患者视物变形、出血及渗出等症状改善情况，视物变形参照Amsler表[12]，患者置于方格表视平行30cm，遮健侧眼，患眼凝视中心白点，铅笔描出小方格形态，包括轻微(描出弯曲变形范围<1/3×10cm2)、明显(描出弯曲变形范围为1/3×10cm2～<2/3×10cm2)及严重视物变形(描出弯曲变形范围为≥2/3×10cm2)；眼底出血及渗出包括完全吸收(眼底出血及渗出完全吸收)、大部分吸收(眼底出血及渗出面积较治疗前吸收≥50%)、部分吸收(眼底出血及渗出面积较治疗前吸收25%～<50%)或不吸收/增多(眼底出血及渗出较治疗前减少未达25%或有增多)。统计两组治疗3mo内并发症发生率及复发率，记录眼压升高发生情况(较对侧眼上升5mmHg视为眼压上升)。

表1 两组患者治疗前后BCVA比较

表2 两组患者治疗前后眼压比较

表3 两组患者治疗前后CMT比较

表4 两组患者视力及ME改善效果比较 眼(%)

2结果

2.1两组患者治疗前后BCVA比较两组患者治疗前后BCVA比较，差异有统计学意义(F组间=18.018，P组间<0.001；F时间=27.456，P时间<0.001；F交互=20.291，P交互<0.001)，各组内治疗1wk，1、3mo与治疗前两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)，观察组治疗后不同时间BCVA均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2两组患者治疗前后眼压比较两组患者治疗前后眼压比较，差异无统计学意义(F组间=0.206，P组间=0.826；F时间=1.203，P时间=0.176；F交互=0.583，P交互=0.561)，见表2。

2.3两组患者治疗前后CMT比较两组患者治疗前后CMT比较，差异有统计学意义(F组间=18.902，P组间<0.001；F时间=15.248，P时间<0.001；F交互=24.011，P交互<0.001)。治疗后不同时间，两组患者CMT均较治疗前减少，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前，两组CMT对比差异无统计学意义(P>0.05)，观察组治疗不同时间CMT低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4两组患者视力及ME改善效果比较观察组视力、ME改善情况优于对照组，差异有统计学意义(视力：U=2.230，P=0.026；ME：U=2.051，P=0.040)，见表4。

2.5两组患者症状改善情况比较观察组视物变形、出血渗出改善情况优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

2.6两组患者并发症发生情况比较两组患者治疗期间均未发生眼内炎、白内障、视网膜脱落等并发症，观察组治疗1mo内3眼出现一过性眼压上升(2眼眼压升高10mmHg，1眼眼压升高15mmHg)，2眼经β-受体阻滞剂降眼压治疗后3d内眼压恢复治疗，1眼未经特殊处理2d后恢复至正常范围；对照组5眼出现一过性眼压上升(3眼眼压上升15mmHg，2眼升高10mmHg)，4眼发生于治疗1mo内，1眼发生于治疗2mo内，4眼经β-受体阻滞剂降眼压治疗后4d内恢复至正常范围，1眼未用药3d内恢复正常，两组并发症发生情况比较差异无统计学意义(P=0.709)。

表5 两组患者症状改善情况比较 眼(%)

2.7两组患者复发情况比较治疗后3mo观察组无复发，对照组复发3眼，均在治疗后2～3mo复发，复发病例均予激光光凝治疗后改善。

3讨论

BRVO继发ME是造成患者视力预后差的重要原因[13]。BRVO视网膜血液回流受阻引起毛细血管小静脉压力上升、组织缺血，均可促进VEGF释放，破坏血-视网膜屏障，导致血管通透性提升，引起ME。且ME进展可引起黄斑变形、裂孔或黄斑部视网膜前膜，造成不可逆视功能受损[14]。目前对BRVO继发ME尚缺乏特异性疗法，既往多应用黄斑激光光凝，但单纯激光光凝损伤正常视网膜细胞，影响视网膜周围血循环，对视力改善作用有限[15]。为优化疗效多主张与糖皮质激素玻璃体腔内注射联合应用[16]。曲安奈德为长效脂溶性糖皮质激素，通过抑制磷脂酶A2、前列腺环素、花生四烯酸等生成，降低VEGF表达，从而降低血管通透性，抑制细胞外液外渗，同时可抑制巨噬细胞修复及吞噬功能，减轻视网膜炎性损伤[17]。有学者表示，曲安奈德玻璃体腔注射对BRVO继发ME有改善作用，但存在时限性，需多次重复注射避免ME复发[18]。而理论上重复或多次注射均可能增加药物毒性，增加并发症发生风险。Kurt等[19]发现，曲安奈德局部用药后BRVO高眼压、结晶物沉积、白内障等发生率较高。目前如何在确保疗效的前提下，减少并发症，抑制ME复发已成为眼科研究者关注的重点课题。

中医药治疗眼疾有悠久的历史，遵循辩证论治原则，且药性温和，安全性高。白石[20]提出，益气活血中药可降低毛细血管通透性，减少渗出，减轻视网膜水肿。《灵枢》云：“五脏六腑之气，皆上注于目，为之精。”中医眼科有“气脱者目不明”“目得血而视”等理论，中医解剖观点认为，眼底血管丰富，属多血、多气器官，气温煦、血濡养共同维持视功能正常[21]。气血失调，阻滞脉络，发为眼病。且津血同源，水可病血，血亦可病水，淤血化水，发为水肿。血溢出经脉之外为瘀血，脉管血行受阻血瘀，缠绵难愈，日久血伤经络，故眼底水肿需以血、气论治，重视气血辩证，调气养血，行气、活血与祛瘀并重。益气活血化瘀汤系我院在益气活血方基础上自制的益气活血化瘀汤剂，本方围绕行气、活血、散瘀展开，方中重用黄芪、黄精，重视补气固表、益肾养阴；以车前子、桃仁、红花、党参、白术为臣药，车前子明目祛痰、清热渗湿；桃仁活血散瘀；红花活血通络、散瘀止痛；党参补中益气；白术补脾健胃、燥湿利水。佐以当归、泽泻、茯苓、川芎、赤芍、牛膝，其中当归补血活血、调经通络；泽泻、茯苓利水渗湿；川芎行气开郁、祛风燥湿、活血止痛；赤芍清热散瘀；牛膝活血通经、补肝肾、强筋骨；辅以枳壳、生姜皮、甘草，其中枳壳理气宽中，生姜皮行水消肿，甘草调和诸药，共奏行气利水、活血散瘀之效。且药理证实桃仁、红花可扩血管，抗凝血[22]；当归药液存在抗血栓、抗贫血、扩血管及抑制血小板聚集功效[23]；黄芪、党参、川芎等可保护血管内皮功能，改善组织缺氧[24]。

本研究中，对照组采用曲安奈德联合激光光凝术治疗，患者术后3mo视力有所改善，CMT减少，与宋爽等[25]结论一致，表明曲安奈德联合激光光凝术可改善BRVO继发ME黄斑水肿程度，促进视力恢复，但整体疗效不及加用中药益气活血化瘀汤的观察组。且观察组眼底出血/渗出吸收、视物变形等症状改善情况均优于对照组，是本研究的创新性，表明中西医联合治疗行之有效，可促进ME消退，改善视力，考虑采用益气活血化瘀中药可强化机体耐缺氧能力，改善视网膜微循环，加快血流速度，促进微血管周围出血、渗出吸收；且与曲安奈德联用可进一步降低毛细血管通透性，减轻黄斑水肿。此外，进行眼压监测及并发症观察发现，两组患者治疗不同时间眼压均无明显改变，观察组一过性眼压上升发生率略低于对照组，但无统计学意义，与汤兰兰等[26]提出的曲安奈德增加高眼压发生风险存在差别，可能与样本数量少、随诊时间短有关，但同样证实加用益气活血化瘀汤对眼压无负面影响，安全可行，彰显了传统中医药在眼底疾病治疗中的特色及优势。另外，进行短期复发监测发现，观察组治疗3mo无复发病例，对照组复发3眼，考虑与随访时间较短有关，后续需进一步延长随访时间，补充不同疗法对疾病复发的影响。

综上，益气活血化瘀汤联合曲安奈德及532nm氩激光治疗BRVO继发ME整体疗效肯定，可改善患者视力，减轻黄斑水肿程度，加速眼底出血渗出吸收，但本组样本量少，观察时间短，存在一定的局限性，对中西药治疗可能存在的协同或互补作用尚待扩充病例及延长随访时间证实。