乙型肝炎病毒感染与结直肠腺瘤的相关性研究

钱熠辉 彭琼

摘要：目的  探討乙型肝炎病毒（HBV）感染对结直肠腺瘤发生发展的影响。方法  选取2016年1月～2018年1月于我院接受筛查或诊断性结肠镜检查符合入组标准的506例患者进行回顾性病历对照研究。按照乙肝五项定量结果分为非HBV感染组及HBV感染组，感染组人员依据HBV-DNA结果进一步分为HBV-DNA阳性组与HBV-DNA阴性组，比较乙型肝炎病毒感染不同状态与非感染者腺瘤发生率之间的差异及HBV活动对腺瘤发生部位，大小等的影响。结果  ①HBV感染组和非HBV感染组在年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、胆囊切除史、药物服用史等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;②HBV-DNA阳性组腺瘤发病率高于非HBV感染组（37.10% vs 24.16%）差异有统计学意义（P<0.05）;③HBV-DNA阳性组远端结肠腺瘤性息肉、腺瘤数目≥2个的发病率高于非HBV感染组（24.19% vs 12.47%），差异均有统计学意义（P<0.05），HBV-DNA阳性组进展期腺瘤、>10 mm及近端结肠腺瘤性息肉腺瘤发病率高于非HBV感染组，但差异无无统计学意义（P>0.05）。结论  HBV感染患者远端结肠腺瘤发病率升高且全肠段易多发腺瘤，对于各类型慢性乙型肝炎患者或反复乙型肝炎再活动者应采取与普通人不同的结直肠腺瘤筛查及预防策略。

关键词：乙型肝炎病毒;结直肠腺瘤;HBV-DNA;肠道微物群

中图分类号：R735.3                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.04.027

文章编号：1006-1959（2019）04-0081-04

Abstract：Objective  To investigate the effect of hepatitis B virus （HBV） infection on the development of colorectal adenoma.Methods  A retrospective medical history study was performed on 506 patients who underwent screening or diagnostic colonoscopy in our hospital from January 2016 to January 2018. According to the five quantitative results of hepatitis B， the patients were divided into non-HBV infection group and HBV infection group. The infection group was further divided into HBV-DNA positive group and HBV-DNA negative group according to HBV-DNA results， comparing different states of hepatitis B virus infection. The difference between the incidence of adenomas in infected patients and the influence of HBV activity on the location and size of adenomas. Results   ①There were no significant differences in age， gender， smoking history， drinking history， history of hypertension， history of diabetes， history of cholecystectomy， and history of drug use between the 1HBV-infected group and the non-HBV-infected group （P>0.05）;②The incidence of adenoma in HBV-DNA positive group was higher than that in non-HBV infection group （37.10% vs 24.16%）the difference was statistically significant （P<0.05）;③The incidence of distal colon adenomatous polyps and adenomas ≥2 in HBV-DNA positive group was higher than that in non-HBV infection group （24.19% vs 12.47%）， the difference was statistically significant （P<0.05），The incidence of advanced adenoma， >10 mm and proximal colon adenomatous polyposis in HBV-DNA positive group was higher than that in non-HBV infection group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion  Patients with HBV infection have an increased incidence of distal colon adenomas and multiple adenomas in the entire intestine. For patients with various types of chronic hepatitis B or repeated hepatitis B re-activity， screening for colorectal adenomas should be performed differently from ordinary people and prevention strategies.

Key words：Hepatitis B virus;Colorectal adenoma;HBV-DNA;Intestinal micro-organisms

乙型肝炎病毒（HBV）是一种嗜肝DNA病毒，在世界范围内均有分布。全球大约有20亿人感染了乙肝病毒，估计2010年全球约有2.48亿人乙肝表面抗原呈阳性[1]。我国乙肝病毒表面抗原携带率约为6%[2]。因此HBV感染是我国人民的重大健康负担。乙肝病毒感染人体后在全身均有分布，比如血液、乳汁、胃液、肠液等体液中。随着乙肝病毒感染被确定为肝细胞癌的重要危险因素，越来越多的研究表明[3， 4]，HBV感染与肝外肿瘤也存在关联，如胰腺癌、胆囊癌、肝外胆管癌。瑞典的一项研究报道了慢性HBV感染与上消化道、肺、肾、皮肤和甲状腺癌，淋巴瘤、白血病之间的关系[5]。来自我国台湾的一项大样本研究[3]证实HBV感染与胰腺癌、胆囊癌、肝外胆管癌相关的同时得出HBV感染者结直肠癌患病率升高。国外一项研究表明HBV感染者远端结肠中存在更高数量的腺瘤性息肉[6]。由于上述研究并非在两种疾病的高患病率地区进行，本研究旨在探讨我国人群中HBV感染与结直肠腺瘤性息肉的相关性，进一步得出HBV感染对腺瘤性息肉的发生、发展存在何种影响。

1资料与方法

1.1一般资料  收集2016年1月～2018年1月在安徽医科大学第三附属医院接受筛查或诊断性结肠镜检查的506例患者，其中乙型肝炎病毒感染者121例，非乙型肝炎病毒感染者385例。纳入标准：①肠镜检查前完善乙肝5项检查;②HBSAg阳性者进行检查HBV-DNA。排除标准：①既往或现在行规范化抗乙肝病毒治疗者;②有结直肠癌病史或腺瘤性息肉切除史;③明确诊断为肝硬化者;④结肠镜及病理发现炎症性肠病、家族性腺瘤性息肉病、Peutz-Jeghers综合征;⑤资料不完整、肠道准备不充分、进镜未至回盲部等。

1.2方法

1.2.1一般资料  收患者一般资料，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、胆囊切除史、药物服用史，因入组人群均为中老年患者，其中吸烟史、饮酒史指此次肠镜检查前10年内有过此生活习惯，不论现在是否戒除。高血压史、糖尿病史、胆囊切除史均为此次肠镜检查前明确诊断者，药物服用史包括阿司匹林和（或）他汀类口服药物。

1.2.2 HBV感染血清学检测  患者接受肠镜检查前完善乙肝5项定量检查，在每日早晨的8时前收集空腹血液标本后送至我院检验科检测HBsAg、抗-HBS、HBeAg、抗-HBE和抗HBC。若HBsAg阳性，隔日送检HBV-DNA（实时荧光定量PCR法），每一份血清的送检和接收均有独立人员核对登记，确保测试患者及结果对应无误。HBV-DNA>1.0×103 IU/ml为阳性。

1.2.3结肠镜检查  肠道准备：结肠镜检查前一日三餐进无渣的、低脂、流质饮食（面条、稀饭、素面汤等），检查当日晨禁食，肠道准备使用药物复方聚乙二醇电解质散（江西恒康药业有限公司生产，每盒由A、B、C各1包组成，A包含氯化钾0.74 g，碳酸氢钠1.68 g;B包含氯化钠1.46 g，硫酸钠5.68 g;C包含聚乙二醇4000 60 g）两盒，每盒溶于1000 ml液体中，每10 min服用250 ml，共2000 ml。待排出清水样便后停止服用待行结肠镜检查。由我科高年资主治及以上医师使用奥林帕斯公司产CV-260/CV-290型肠镜检查并书写肠镜报告（包括肠道准备情况、息肉生长部位、形态、大小，数量等），所有可见息肉均使用一次性活检钳留取标本送入我院病理科诊断再经同一位副主任医师审核后给出报告。病理结果包括管状腺瘤、管状绒毛状腺瘤和绒毛状腺瘤，伴或不伴异型增生。进展期腺瘤定义为满足以下一条或多条标准的腺瘤：①直径>10 mm;②含有絨毛成分;③有重度异型增生或高级别上皮内瘤变。

1.3观察指标  按照乙肝五项定量结果将患者分为非HBV感染组及HBV感染组，HBV感染组依据HBV-DNA结果分为HBV-DNA阳性组与HBV-DNA阴性组。比较HBV感染组和非HBV感染组一般资料情况，比较非HBV感染组、HBV-DNA阳性组及HBV-DNA阴性组腺瘤发生率，比较非HBV感染组与HBV-DNA阳性组结直肠腺瘤特征，包括大小、部位及数目。

1.4统计学分析  使用SPSS19.0统计学软件处理数据，计数资料采用（%）表示，使用χ2检验并进行风险评估。P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1 HBV感染组和非HBV感染组一般资料比较  HBV感染组和非HBV感染组在年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、胆囊切除史、药物服用史等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2非HBV感染组、HBV-DNA阳性组及HBV-DNA阴性组腺瘤发生率比较  非HBV感染组腺瘤发病率较HBV感染组腺瘤发病率低，但两者间差异尚无统计学意义（P>0.05）。进一步分组显示HBV-DNA阳性组腺瘤发病率高于非HBV感染组，差异有统计学意义（P<0.05）。HBV-DNA阴性组腺瘤发病率与非HBV感染组比较无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3非HBV感染组与HBV-DNA阳性组结直肠腺瘤特征比较  HBV-DNA阳性组远端结肠腺瘤性息肉、腺瘤数目≥2个的发病率高于非HBV感染组（24.19% vs 12.47%），差异均有统计学意义（P<0.05）;HBV-DNA阳性组进展期腺瘤、>10 mm及近端结肠腺瘤发病率高于非HBV感染组，但差异无无统计学意义（P>0.05），见表3。

3讨论

乙型肝炎病毒感染在我国属于常见病及多发病，结直肠腺瘤属于上皮内瘤变是结直肠癌最常见的癌前病变，约占所有癌前疾病的85%。既往因乙型肝炎病毒为嗜肝病毒主要存在于肝脏中故与肝炎、肝硬化、肝细胞癌等疾病的相关性研究较多。虽然在胃夜，肠液中能检测到乙肝病毒且感染者结直肠癌的发病率较正常人升高[3，7]。但是与结直肠腺瘤的关系仍不详，近来有国外研究指出乙型肝炎病毒感染者结直肠腺瘤的发病率明显升高且好发于远端结肠，这可能是乙肝病毒感染者结直肠癌发病率升高的原因，但目前国内尚缺乏此类研究。

在本研究中，我们发现HBV感染组的腺瘤发病率较非HBV感染组高，但差异并无统计学意义（P>0.05）。进一步分组显示HBV-DNA阳性组结直肠腺瘤的发病率与非HBV感染组之间的差异有统计学意义（P<0.05），这一结果与近期国外研究结论相符合[8]。通过分析两组人群的结直肠腺瘤的临床特征表明，HBV感染组人群较非感染者其腺瘤好发于远端结肠且易多发腺瘤性息肉。原因可以从以下两方面解释。首先，随着HBV致癌机制的研究深入，其中乙肝病毒X蛋白（HBx）在肝癌发生中的作用逐渐被证实，研究表明HBX具有降低p53肿瘤抑制蛋白在细胞DNA损伤修复反应中的作用[9]。而p53在结直肠腺瘤-癌进展途径中的作用早已得到证实[10]，这可能导致了乙型肝炎病毒感染人群腺瘤发病率的上升。另外一方面，随着肠道微生态学研究的兴起，乙型肝炎病毒患者肠道菌群的构成引起越来越多人的关注，来自我国上海的一项研究[11]表明HBV感染后早期慢性乙型肝炎患者与健康人群相比，粪肠球菌、肠杆菌科细菌明显增多的同时双歧杆菌和乳杆菌均显著下降，这种变化随着乙肝病毒的复制在慢性乙型肝炎和肝硬化患者中表现更加明显。而另一项HBV感染者肠道菌群变化的研究[7]观察到慢性乙型肝炎患者粪便HBV-DNA与肠球菌成正相关。这其中具体机制目前尚不清楚，但是双歧杆菌和乳杆菌水平降低，肠杆菌科和肠球菌的明显增加是真实存在的[12]。而近来实验显示肠道菌群的紊乱在结直肠腺瘤的发生中可能起重要作用，有资料表明在饮食，年龄等多种因素综合作用下肠道菌群发生紊乱，致病性细菌数量增多，肠道黏膜在慢性炎症持续作用下逐渐形成结直肠腺瘤。目前比较认可的致病菌包括：大肠埃希菌、产肠毒素脆弱拟杆菌、粪肠球菌等。大肠埃希菌是革兰阴性杆菌，可以产生一种名为Colibactin的毒素，通过损伤细胞DNA，激活损伤细胞内相关信号导致慢性有丝分裂、基因突变频率的增加，其中若抗原提呈细胞（antigenpressing cell，APC）基因突变可以导致结直肠腺瘤的发生。产肠毒素脆弱拟杆菌（Enterotoxigenic Bacteroides fragilis）通过试验发现其在APC（Min/+）小鼠模型中对结直肠腺瘤的形成有显著增加作用[13]。粪肠球菌（E. faecalis）可以作用于巨噬细胞进一步导致靶细胞中的双链DNA断裂引起结直肠肿瘤发病率增高。上述研究可以为HBV-DNA阳性感染者结直肠腺瘤发病率较正常人升高且好多发腺瘤提供支持，因为肠道菌群的紊乱发生在全部肠道各个部位中，并不仅仅发生于单一处。此次研究中感染组与非HBV感染组的腺瘤发病率差异无统计学意义可能是因为感染组中包含部分非活动性HBsAg携带者，这类患者体内乙肝病毒活动极少有关。

本研究为回顾性病历对照研究，存在总样本量较小，且不清楚部分患者初次确诊时间、HBeAg阴转时间、HBV-DNA随时间变化情况等不足。但是依据病史及HBV-DNA阳性结果表明这部分患者体内乙肝病毒不断复制是明确存在的。因此针对本研究结果进行前瞻性的大样本随访验证是必要的。在这些基础上我们得出结论对于慢性乙型肝炎患者或反复再活动者的腺瘤发病率较正常人群高，应给予不同的肠镜筛查策略，以便早期发现腺瘤性息肉及时予以摘除，切断腺瘤-癌进展途径，降低人群结直肠癌发病率。

參考文献：

[1]Schweitzer A，Horn J，Mikolajczyk RT，et al.Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection： a systematic review of data published between 1965 and 2013[J].Lancet，2015，386（10003）：1546-1555.

[2]段瑞波，刘立新.1992-2016年我国乙型肝炎病毒携带率变化特点的Meta分析[J].中华消化病与影像杂志（电子版），2018（3）：116-126.

[3]Kamiza AB，Su FH，Wang WC，et al.Chronic hepatitis infection is associated with extrahepatic cancer development： a nationwide population-based study in Taiwan[J].BMC Cancer，2016，16（1）：861.

[4]Dumitrascu T，Pineau P.Is Hepatitis B Virus a Player in Pancreatic Cancer？[J].Chirurgia（Bucur），2018，113（3）：344-352.

[5]Sundquist K，Sundquist J，Ji J.Risk of hepatocellular carcinoma and cancers at other sites among patients diagnosed with chronic hepatitis B virus infection in Sweden[J].J Med Virol，2014，86（1）：18-22.

[6]Patel BB，Lipka S，Shen H，et al.Establishing the link between hepatitis B virus infection and colorectal adenoma[J].J Gastrointest Oncol，2015，6（5）：492-497.

[7]Zheng JS，Chen MM，Yang HF，et al.Stool vs. Serum Hepatitis B Virus DNA in Patients with Chronic Hepatitis B[J].Med Sci Monit，2015（21）：3840-3846.

[8]Kim SH，Kim JW，Lee KL，et al.Hepatitis B Virus Infection Is Independently Associated With Advanced Colorectal Adenoma[J].Am J Med Sci，2018，356（2）：141-146.

[9]Choi JH，Jeong H，Jang KL.Hepatitis B virus X protein suppresses all-trans retinoic acid-induced apoptosis  in human hepatocytes by repressing p14 expression via DNA methylation[J].J Gen Virol，2017，98（11）：2786-2798.

[10]Li XL，Zhou J，Chen ZR，et al.P53 mutations in colorectal cancer - molecular pathogenesis and pharmacological reactivation[J].World J Gastroenterol，2015，21（1）：84-93.

[11]Wang J，Wang Y，Zhang X，et al.Gut Microbial Dysbiosis Is Associated with Altered Hepatic Functions and Serum Metabolites in Chronic Hepatitis B Patients[J].Front Microbiol，2017（8）：2222.

[12]Chassaing B，Etienne-Mesmin L，Gewirtz AT.Microbiota-liver axis in hepatic disease[J].Hepatology，2014，59（1）：328-339.

[13]Keku TO，Mccoy AN，Azcarate-Peril AM.Fusobacterium spp. and colorectal cancer： cause or consequence？[J].Trends Microbiol，2013，21（10）：506-508.

收稿日期：2018-11-15;修回日期：2018-12-6

編辑/成森