依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的临床效果

勾重阳 张金超 张秀媛

[摘要] 目的 觀察依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的临床效果。 方法 选择2014年2月～2016年12月北京中医医院顺义医院收治的123例糖尿病周围神经病变患者，按随机数字表法将其分为对照组、观察组和联合组，每组41例。对照组给予甲钴胺分散片，观察组给予依帕司他胶囊，联合组联用甲钴胺分散片和依帕司他胶囊。三组均治疗12周。采用密歇根神经筛查量表（MNSI）评价患者的神经病变症状及体征。采用肌电图测定治疗前后患者正中神经、腓总神经、尺神经的运动及感觉神经传导速度。并记录不良反应发生情况。 结果 治疗后，三组MNSI神经症状、体征评分均低于治疗前（P < 0.05），且观察组、联合组显著低于对照组（P < 0.05），但观察组和联合组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，三组正中神经、腓总神经、尺神经的运动和感觉神经传导速度均明显快于治疗前（P < 0.05），且观察组、联合组显著快于对照组（P < 0.05），但观察组和联合组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。三组患者均未见严重不良反应发生。 结论 与甲钴胺分散片比较，依帕司他能更有效地改善糖尿病周围神经病变患者的症状、体征和神经传导速度，且安全性较好，但两者联用并未显示出更好的效果。

[关键词] 糖尿病周围神经病变;依帕司他;甲钴胺;神经传导速度

[中图分类号] R587.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）07（a）-0140-04

Clinical effect of Epalrestat in the treatment of diabetic peripheral neuropathy

GOU Chongyang1   ZHANG Jinchao2   ZHANG Xiuyuan1

1.Endocrinology Department， Shunyi Hospital， Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine， Beijing   101300， China; 2.Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Research Institute Affiliated to Capital Medical University， Beijing   100010， China

[Abstract] Objective To observe the effects of Epalrestat in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. Methods One hundred and twenty-three cases of patients with diabetic peripheral neuropathy admitted to Shunyi Hospital， Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine from February 2014 to December 2016 were selected and divided into control group， observation group and combined group by random table method， with 41 cases in each group. The control group was given Mecobalamin Tablets， the observation group was given Epalrestat Capsules， while the combined group was given Mecobalamin Tablets combined with Epalrestat Capsules. All three groups were treated for 12 weeks. Michigan neurological screening scale （MNSI） was used to evaluate the symptoms and signs of neuropathy. The electromyography was used to detect the nerve conduction velocity of exercise and sensory nerves in median nerve， nervus peroneus communis， ulnar nerve before and after treatment. The conditions of adverse reactions were recorded. Results After treatment， the scores of symptoms and signs of neuropathy of MNSI in the three groups were all lower than those before treatment （P < 0.05）， which of observation group and combined group were all lower than those of control group （P < 0.05）， while there were no statistically significant difference between observation group and combined group （P > 0.05）. After treatment， the nerve conduction velocity of exercise and sensory nerves in median nerve， nervus peroneus communis， ulnar nerve in the three groups were all faster than those before treatment （P < 0.05）， which of observation group and combined group were all faster than those of control group （P < 0.05）， while there were no statistically significant differences between observation group and combined group （P > 0.05）. There were no serious adverse reactions in the three groups. Conclusion Compared with Mecobalamin， Epalrestat can improve the symptoms， signs and nerve conduction velocity more effectively， and good safety， but combined treatments of the two drugs don′t show better efficacy.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy; Epalrestat; Mecobalamin; Nerve conduction velocity

糖尿病周围神经病变是糖尿病常见的并发症，其主要病理改变为远端神经病变、阶段性脱髓鞘和神经纤维丧失，临床主要表现为疼痛、麻木及感觉减退[1]。若失治误治，容易导致肌肉萎缩甚或截肢，是糖尿病致残的主要原因之一。目前临床治疗糖尿病周围神经病变多在严格控制血糖、血脂的基础上，给予营养神经、改善末梢循环、抗氧化应激等治疗[2-3]。甲钴胺是治疗糖尿病周围神经病变的经典药物，可通过修复神经组织、促进轴突再生和髓鞘形成来改善临床症状，其有效性及安全性已得到临床广泛认可[4]。依帕司他，作为醛糖还原酶抑制剂的代表药，能通过阻断多元醇通路，减少羧甲基赖氨酸产物，从而发挥治疗作用[5]。目前，关于依帕司他及其与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变的临床效果结论不一[6-7]。本研究以甲钴胺为阳性对照，评价依帕司他及其与甲钴胺联合治疗糖尿病神经病变的效果，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年2月～2016年12月北京中医医院顺义医院（以下简称“我院”）收治的123例糖尿病周围神经病变患者作为研究对象。将所有患者按照随机对照数字表法分为对照组、观察组和联合组，每组41例。三组患者治疗前性别、年龄、病程、体重、空腹血糖、糖化血红蛋白等基线资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《糖尿病周围神经病诊断和治疗共识》[8]的诊断标准;②年龄18～70岁，性别不限;③糖化血红蛋白≤10%。排除标准：①心肝肾功能不全;②其他原因引起的神经损害;③妊娠或哺乳期妇女;④研究前1个月内服用过甲钴胺或依帕司他。

1.3 治疗方案

对照组给予甲钴胺分散片（厂家：江苏四环生物制药有限公司，生产批号：1807251;规格：0.5 g × 40片/盒），0.5 mg/次，3次/d。观察组给予依帕司他胶囊（扬子江药业集团南京海陵药业有限公司生产，生产批号：8042301;规格：50 mg × 10粒/盒），50 mg/次，3次/d。联合组联用甲钴胺分散片和依帕司他胶囊，用法、用量同上。三组均治疗12周。

1.4 观察指标

1.4.1 神经病变症状及体征  采用密歇根神经筛查量表（Michigan neuropathy screening instrument，MNSI）评价患者的神经病变症状及体征。该量表包括症状问卷（15个问题）和体格检查两部分。症状问卷部分根据症状的有、无分别记1、0分。体格检查部分，足外观以有无异常分别记1、0分;溃疡以有、无分别记1、0分;踝反射分为正常、强化正常、缺失，分别记0、0.5、1分;大拇指振动觉、单丝压力觉均分为正常、减弱、缺失，分别记0、0.5、1分。总分10分，>5分可诊断为糖尿病周围神经病变[9]。

1.4.2 神经传导速度  治疗前后由同一研究人员对所有受试者进行肌电图测试，测定患者正中神经、腓总神经、尺神经的运动及感觉神经传导速度。

1.4.3 安全性  研究过程中记录三组患者的不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

使用软件SAS 9.1.3进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用Student Newman-Keuls法进行，组内治疗前后比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入123例患者，研究过程中，6例患者因依从性较差或个人原因退出本研究，其中对照组3例，观察组1例，联合组2例。

2.1 三组治疗前后MNSI评分比较

治疗前，三组密歇根神经筛查量表评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，三组神经症状、体征评分均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05），且观察组、联合组治疗后神经症状、体征评分显著低于对照组（P < 0.05），但观察组和联合组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 三组治疗前后神经传导速度比较

三组治疗前神经传导速度比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，三组正中神经、腓总神经、尺神经的运动和感觉神经传导速度均明显快于治疗前（P < 0.05），且观察组、联合组显著快于对照组（P < 0.05），但观察组和联合组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.3 安全性

三组均未见严重不良事件发生，血、尿常规和肝、肾功能检查均未见明显异常。个别患者出现发热、恶心等轻微症状，未给予特殊处理，自行缓解。

3 讨论

糖尿病周围神经病变患者多为双侧同时起病，可累及感觉、运动及自主神经，以感觉神经受累为主，早期因无明显临床症状，不能及时发现并治疗，导致神经病变逐渐加重，保护性感觉逐渐丧失，甚至出现糖尿病足，乃至截肢，严重影响了患者的生活质量[10-11]。

糖尿病周围神经病变的发生与糖尿病病程有关，且其发病率随着年龄的增长而升高。目前关于糖尿病周围神经病变的病因和发病机制尚未明确，但多数研究认为其与代谢途径和生长因子有关。代谢途径主要包括多元醇通路、己糖胺途径、糖基化终末产物以及氧化应激等，生长因子主要与周围神经的胶质细胞-雪旺细胞的合成和凋亡有关[12-14]。其中多元醇通路的激活被认为是糖尿病神经病变发生发展的重要机制之一。在长期高血糖的状态下，葡萄糖的旁路代谢-多元醇通路被激活，葡萄糖经醛糖还原酶催化生成山梨醇，山梨醇在山梨醇脱氢酶的作用下氧化生成果糖。因神经组织中缺乏果糖激酶，无法代谢果糖，使得山梨醇和果糖大量沉积于周围神经组织，破坏神经细胞结构和功能[15-16]。醛糖还原酶是多元醇代谢途径中的重要限速酶，如何有效抑制醛酶还原酶成為临床治疗糖尿病周围神经病变的一个重要方向。多种醛糖还原酶抑制剂被尝试用于治疗糖尿病神经病变，其中依帕司他是我国唯一批准上市的醛糖还原酶抑制剂。研究显示[17]，依帕司他能够选择性抑制醛糖还原酶活性，减少周围神经细胞内山梨醇和果糖的的蓄积，纠正多元醇代谢紊乱，促进Na+-K+-ATP酶和肌醇活性的恢复，抑制蛋白激酶C信号通路，增加内皮细胞NO的形成，从而抑制高糖介导的中性粒细胞-内皮细胞黏附及内皮黏附因子的表达，加快神经传导速度，提高神经功能。甲钴胺是维生素B12的衍生物，与维生素B12比较，其更容易进入神经细胞，甲钴胺能加速代谢神经细胞内的核酸、蛋白、脂质等，促进神经组织的修复、轴突的再生以及髓鞘的形成，从而改善神经症状[18-19]。

依帕司他和甲钴胺通过不同的作用机制来治疗糖尿病周围神经病变。本研究选择甲钴胺作为阳性对照药，以此评价依帕司他单独用药以及联合甲钴胺用药治疗糖尿病神经病变的效果，结果显示，治疗后，对照组、观察组和联合组神经症状、体征评分均较治疗前显著降低，且观察组、联合组显著低于对照组（P < 0.05），但觀察组和联合组差异无统计学意义（P < 0.05），提示依帕司他、甲钴胺单独用药及联合用药均能有效改善神经症状和体征，且与既往研究[20]结果一致，依帕司他的效果要优于甲钴胺，但联合治疗并未显示出优势。本研究结果还显示，三组治疗后正中神经、腓总神经、尺神经的运动和感觉神经传导速度均明显快于治疗前，且观察组、联合组显著快于对照组（P < 0.05），提示3种治疗方式均能有效提高神经传导速度，但是，与甲钴胺比较，依帕司他提高神经传导速度的效果更明显，这与既往研究[21]结果一致，但本研究还显示，观察组和联合组的神经传导速度无显著差异，提示两者联合应用不会增加效果。同时，在本研究中，三种治疗方式均显示出良好的安全性。

综上所述，依帕司他治疗糖尿病周围神经病变效果显著，其能有效改善临床神经症状和体征，提高神经传导速度，且安全性好，效果亦优于甲钴胺，但两种药物联合应用并未显示出更好的效果。鉴于本研究存在观察时间短，非双盲设计，可能存在偏倚等不足，因此，尚需多中心、大样本、随机、双盲对照的临床研究来进一步验证，尤其是关于依帕司他和甲钴胺的联合应用效果尚需更高质量的临床研究来证实。

[参考文献]

[1]  王杨，刘畅.依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的疗效及机制[J].中国老年学杂志，2015，35（1）：93-95.doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.01.045.

[2]  欧玉玲.甲钴胺联合前列地尔与依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].广西医学，2013，35（12）：1681-1683.doi：10.11675/j.issn.0253-4304.2013.12.36.

[3]  黄云飞，黄春，宋玉玲，等.依帕司他联合前列地尔对糖尿病周围神经病变患者神经病变主觉症状、血管功能、神经功能的影响[J].中国现代医生，2014，52（11）：31-33，36.

[4]  Hotta N，Kawamori R，Fukuda M，et al. Long-term clinical effects of epalrestat，an aldose reductase inhibitor，on progression of diabetic neuropathy and other microvascular complications：multivariate epidemiological analysis based on patient background factors and severity of diabetic neuropathy [J]. Diabet Med，2012，29（12）：1529-1533. doi：10.1111/j.1464-5491.2012.03684.x

[5]  张晓兰，韩峰，郭晓珍，等.单唾液酸四己糖神经节苷脂钠联合依帕司他治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].山东医药，2013，53（25）：54-55.doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2013.25.021.

[6]  唐珊，梅红，温洪华，等.依帕司他联合贝前列素钠治疗糖尿病周围神经病变的疗效[J].江苏大学学报：医学版，2017，27（4）：305-308.doi：10.13312/j.issn.1671-7783.y170098.

[7]  Maladkar M，Rajadhyaksha G，Venkataswamy N，et al. Efficacy，safety，and tolerability of Epalrestat compared to Methylcobalamine in patients with diabetic neuropathy [J]. Int J Diabetes Dev Ctries，2009，29（1）：28-34. doi： 10.4103/0973-3930.50712

[8]  中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.糖尿病周围神经病诊断和治疗共识[J].中华神经科杂志，2013， 46（11）：787-789.doi：10.3760/cma.j.issn.1006-7876. 2013.11.017.

[9]  胡泓.不同神经病变评分系统在无症状糖尿病周围神经病变筛查中的临床价值比较[D].杭州：浙江大学医学院，2010：1-48.

[11]  赵月蓉，侯碧玉，柳晨歌，等.依帕司他对2型糖尿病大鼠肝损伤的作用[J].首都医科大学学报，2017，38（2）：268-276.doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2017.02.021.

[12]  宋佳佳，李素梅.α-硫辛酸联合依帕司他治疗糖尿病痛性神经病变的临床效果观察[J].中国糖尿病杂志，2016，24（9）：798-802.doi：10.3969/j.issn.1006-6187. 2016.09.007.

[13]  雷程灏，王尧.依帕司他在糖尿病并发症治疗中的作用[J].现代医学，2011，39（1）：112-116.doi：10.3969/j.issn.1671-7562.2011.01.040.

[14]  施君，张文川.糖尿病周围神经病变发病机制的研究进展[J].上海交通大学学报：医学版，2012，32（1）：116-119.doi：10.3969/j.issn.1674-8115.2012.01.024.

[15]  官常榮，朱英标，丁莉，等.鼠神经生长因子联合α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的临床观察[J].中国临床药理学杂志，2014，30（10）：892-894，900.doi：10. 13699/j.cnki.1001-6821.2014.10.006.

[16]  沈娟，曾辉，李连喜，等.振动感觉阈值（VPT）在糖尿病周围神经病变（DPN）中的诊断价值[J].复旦学报：医学版，2013，40（1）：31-37.doi：10.3969/j.issn.1672-8467. 2013.01.007.

[17]  Li QR，Wang Z，Zhou W，et al. Epalrestat protects against diabetic peripheral neuropathy by alleviating oxidative stress and inhibiting polyol pathway [J]. Neural Regen Res，2016，11（2）：345-351. doi：10.4103/1673-5374. 177745.

[18]  Hotta N，Kawamori R，Atsumi Y，et al. Stratified analyses for selecting appropriate target patients with diabetic peripheral neuropathy for long-term treatment with an aldose reductase inhibitor，epalrestat [J]. Diabet Med，2008，25（7）：818-825.doi：10.1111/j.1464-5491.2008. 02490.x

[19]  阮希成，蔡奕琪，林坚，等.甲钴胺、依帕司他、马来酸桂哌齐特治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].当代医学，2013，19（10）：113-114.doi：10.3969/j.issn.1009-4393.2013.10.083.

[20]  杨丹，鲍海萍，黄山，等.糖尿病周围神经病变患者的电生理检查结果及患病危险因素分析[J].中国糖尿病杂志，2016，24（6）：540-542.doi：10.3969/j.issn.1006-6187. 2016.06.011.

[20]  奚惠娟.依帕司他联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变临床与神经电生理分析[J].实用临床医药杂志，2011， 15（24）：104-106.doi：10.3969/j.issn.1672-2353.2011. 24.037.

[21]  陈晓倩，欣冰，李杰，等.α-硫辛酸和依帕司他治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].中国临床研究，2014， 27（1）：28-30.doi：10.13429/j.cnki.cjcr.2014.01.028.