六味地黄丸对宫颈癌同步放化疗患者的免疫机制及效果观察

2019-09-29张汉群吴丹妮李勇鲁亮孙轶吴莉陈燕平杨飞月

中国医学创新 2019年6期

张汉群　吴丹妮　李勇　鲁亮　孙轶　吴莉　陈燕平　杨飞月

【摘要】目的：探討六味地黄丸对宫颈癌同步放化疗患者的免疫机制及效果观察。方法：选择2017年9月-2018年9月本科收治的ⅡB～ⅣA宫颈癌患者80例，按照研究方案分为六味地黄丸联合放化疗组（治疗组，n=40）和放化疗组（观察组，n=40）治疗。治疗组采用六味地黄丸（8丸/次，3次/d）+同步放化疗，观察组仅采用同步放化疗，两组放疗方法及化疗药物均相同，比较两组的免疫指标变化和疗效。结果：两组患者均完成全部治疗及随访，两组客观有效率：治疗组为87.5%，观察组为82.5%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后治疗组血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前明显上升（P<0.05），治疗前、中、后观察组以上各指标均无明显变化（P>0.05）。观察组粒细胞减少、血红蛋白减少、肾功能损害、恶心呕吐和腹痛腹泻人数均多于治疗组（P<0.05）。结论：六味地黄丸可提高宫颈癌患者的免疫功能，并可减轻放化疗毒副作用，值得临床进一步推广。

【关键词】六味地黄丸; 宫颈癌; 同步放化疗; 免疫机制; 效果

Immunological Mechanism and Curative Effect of Liuwei Dihuang Pill Combined with Concurrent Chemoradiotherapy in the Treatment of Cervical Cancer/ZHANG Hanqun，WU Danni，LI Yong，et al.

//Medical Innovation of China，2019，16（06）：0-026

【Abstract】 Objective：To explore the immune function and short-term efficacy of Liuwei Dihuang Pill combined with concurrent chemoradiotherapy in the treatment of cervical cancer.Method：A total of 80 cases of ⅡB-ⅣA cervical cancer patients admitted to our department from September 2017 to September 2018 were collected and randomly divided into Liuwei Dihuang Pill combined with concurrent chemoradiotherapy group（the treatment group，n=408，8 pills each time，3 times a day）and concurrent chemoradiotherapy group（the observation group，n=40）according to the study plan，radiotherapy and chemotherapy drugs were the same in both groups.The changes of immune indexes and curative effect of two groups were compared.Result：All patients in two groups were treated and followed up，and the overall response rate in the treatment group was 87.5%，and the observation group was 82.5%，there was no statistically significant difference（P>0.05）.The serum CD3+，CD4+ and CD4+/CD8+ values after treatment of the treatment group were significantly higher than those of before treatment，there ware statistically significant differences（P<0.05）.Serologic changes in the observation group before and after treatment were not statistically significant（P>0.05）.In terms of granulocyte reduction，hemoglobin reduction，renal function damage，nausea and vomiting，and abdominal pain and diarrhea of the observation group were higher than those of the treatment（P<0.05）.Conclusion：Liuwei Dihuang Pill can improve the immune function of patients with cervical cancer and reduce the toxic and side effects of radiotherapy and chemotherapy，it is worthy of further clinical promotion.

【Key words】 Liuwei Dihuang Pill; Cervical cancer; Concurrent chemoradiotherapy; Immunological mechanism; Curative effect

2 结果

2.1 一般资料两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 疗效 80例患者均完成治疗，治疗组客观有效率为87.5%，疾病控制率为97.5%。观察组分别为82.5%、95.0%，两组客观有效率和疾病控制率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 免疫机制治疗后治疗组患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均较治疗前明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3;观察组治疗前、治疗中及治疗后比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

2.4 毒副反应治疗后两组共同毒副反应主要表现为血液学毒性、胃腸道反应等，多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ～Ⅳ级极少。在粒细胞减少、血红蛋白减少、肾功能损害、恶心呕吐和腹痛腹泻方面观察组均明显高于治疗组（P<0.05），在血小板减少和肝功能损害方面两组比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表5。

3 讨论

六味地黄丸出自宋代医家钱乙所著的《小儿药证直诀》一书，该方由汉代医圣张仲景的金匮肾气丸加减而成，由熟地黄，山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓组成，其中熟地黄最为重要，其有补肾、补精气、滋阴等功效，而山药则是健脾凝精气的好材料，山萸肉则是养肝补益气，这两种材料能帮助地黄的功效极尽发挥。而其他三味则是养肝肾、健脾胃、滋阴合称三阴同补，泽泻清肾泻火，熟地黄则过于滋阴两种之间互补疗效，牡丹皮则是泻君相之伏火、凉血退蒸，山萸肉温肝逐风、藏精秘气，茯苓渗湿利水，益脾和胃，三种材料补助山药发挥其药性。而六种药材合并相辅相成，已形成“三补三泻”的特点达到滋阴补肾的奇特功效[6]。

六味地黄丸具有调节机体免疫功能的作用，这也是六味地黄丸抗肿瘤的主要机制之一。该方不仅能提高骨髓造血干细胞、胸腺、脾脏等免疫器官的功能，还对细胞免疫和体液免疫有增强作用，促进抗体和细胞因子的生成，调节免疫相关基因的表达，增强器官清除自由基的能力。此外，六味地黄丸还能通过拮抗免疫抑制而发挥作用[7]。肿瘤免疫以T淋巴细胞为主，CD4+T淋巴细胞可分泌细胞因子调节肿瘤免疫，称为辅助性T淋巴细胞;而CD8+T淋巴细胞作为效应细胞直接杀伤肿瘤细胞，称为杀伤性T淋巴细胞。CD4+和CD8+比值被用来表明机体免疫状态：CD4+/CD8+升高，或CD4+T淋巴细胞增加，提示患者免疫功能提升;而CD4+/CD8+降低，或CD8+T淋巴细胞增加，提示患者免疫功能抑制[8]。本研究采用流式细胞仪对80例患者血清进行检测，治疗组中患者CD3+和CD4+T淋巴细胞数量治疗后较治疗前明显增加，且CD4+/CD8+比值明显上升，与治疗前相比差异均有统计学意义（P<0.05），但与治疗中比较差异无统计学意义（P>0.05）;观察组CD3+和CD4+T淋巴细胞治疗前与治疗中及治疗后比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。考虑六味地黄丸有增加或刺激CD3+和CD4+T淋巴细胞生成的作用。与治疗中比较无意义，考虑可能与六味地黄丸治疗周期不足有关。魏群等[9]报道，对服用六味地黄丸的70岁以上老年人外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平进行监测，结果显示，观察组治疗后与治疗前及对照组治疗后比较，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显增高（P<0.05），本研究结果与文献报道一致。

中医学认为肿瘤的病因病机为虚、毒、痰、瘀四个方面，而且四者之间往往相互夹杂，相兼为患，临床症状复杂多变。根据肿瘤的病因病机，在治疗上有扶正培本法、清热解毒法、活血化瘀法、软坚散结法等[10]。根据中医阴阳学说理论，阴虚始终贯穿于肿瘤的发生发展过程[11]。六味地黄丸抗肿瘤的药理作用有以下几个方面：（1）抑制炎症因子生成;（2）调节机体免疫功能;（3）抑制原癌基因;

（4）对自杀基因疗法具有增效作用;（5）对化疗减毒增效;（6）抑制肿瘤血管生成、增殖及转移。罗春蕾等[12]研究表明六味地黄丸可明显抑制肝癌小鼠瘤体生长，影响瘤体细胞周期，诱导小鼠肝癌细胞凋亡，降低血清VEGF水平，降低肿瘤ADC值，从而产生良好的抗肿瘤作用。亚国伟[13]对35例老年直肠癌患者采用六味地黄丸联合XELOX方案治疗3个周期后，无CR患者，治疗组PR 22例，SD

11例，PD 3例，对照组PR 20例，SD 7例，PD 8例，两组客观有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。李清华等[14]用六味地黄丸联合FOLFOX6方案治疗晚期胃癌患者45例，两组治疗后均无CR病例，治疗组客观有效22例，对照组客观有效19例，两组客观有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究治疗组客观有效35例，观察组33例，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。分析可能原因如下：（1）虽然六味地黄丸有提高肿瘤患者的免疫功能，但恢复或重建已破坏的免疫机制可能需较长时间;（2）另外，考虑可能与六味地黄丸治疗周期短有关;（3）六味地黄丸可能不具有直接抗肿瘤作用，起间接抗肿瘤作用。聂伟等[15]观察六味地黄汤活性部位CA4对S180荷瘤小鼠的抗肿瘤作用，结果表明体内给药可显著提高荷瘤小鼠生存率，抑制肿瘤生长，改善荷瘤小鼠的抗体生成反应及淋巴细胞增殖反应能力。但体外实验表明，CA4对S180和P815细胞的生长均无明显抑制作用，提示CA4的抗肿瘤作用是通过改善荷瘤机体的免疫功能，增强机体免疫防御系统的功能而间接发挥的作用。六味地黄丸是滋阴的经典方剂，有研究显示六味地黄丸辅助化疗药物治疗恶性肿瘤，既可使化疗药物增效，又能降低化疗毒副作用;在提高患者生存质量的同时，保障了化疗药物的足量如期运用，从而提高了整体疗效[16]。刘凯等[17]对15例非霍奇金淋巴瘤患者给予六味地黄丸联合CHOP方案化疗，两组毒副反应比较，治疗组消化道反应、骨髓抑制等方面明显低于对照组（P<0.05）。本研究结果显示，在粒细胞减少、血红蛋白减少、肾功能损害、恶心呕吐和腹痛腹泻方面治疗组均明显低于观察组，差异均有统计学意义（P<0.05），但在血小板减少和肝功能损害两组均未见明显差异（P>0.05）。考虑顺铂主要为消化道反应、肾毒性和听神经毒性，放疗主要对局部反应，对肝功能损害及血小板损害较轻。

本研究中六味地黄丸联合放化疗可提高宫颈癌患者免疫功能，减轻放化疗毒副反应，安全性高，耐受性好，是值得临床进一步研究推广的安全有效的治疗方案。

参考文献

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