达那唑联合小剂量利妥昔单抗治疗成人原发免疫性血小板减少症的临床研究

张湘兰　黄远颖　司徒健瑜　王良妥　许秋桂

【摘要】 目的：探討达那唑联合小剂量利妥昔单抗治疗成人原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）的临床效果。方法：选取本院自2017年1月-2018年1月收治的成人ITP患者共56例，随机分为对照组和试验组，各28例。在常规治疗基础上，对照组使用小剂量利妥昔单抗进行治疗，试验组使用达那唑联合小剂量利妥昔单抗进行治疗。比较两组PLT、治疗总有效率、不良反应发生率、治疗起效时间与复发率。结果：治疗前，两组PLT比较，差异无统计学意义（P>0.05）;试验组治疗1、3个月后的PLT均高于对照组（P<0.05）;试验组治疗总有效（OR）率（67.9%）明显高于对照组（42.9%），差异有统计学意义（P<0.05）;两组各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。试验组治疗起效时间优于对照组（P<0.05），试验组复发率低于对照组（P<0.05）。结论：对成人原发免疫性血小板减少症，应用达那唑联合小剂量利妥昔单抗共同治疗，临床疗效更佳，患者血小板计数有明显提升，联合用药同样具有较好的安全性，且复发率低于单纯用药，值得临床应用推广。

【关键词】 原发性免疫性血小板减少症; 达那唑; 小剂量利妥昔单抗; 临床疗效

Clinical Study of Danazol Combined with Low Dose Rituximab in the Treatment of Primary Immune Thrombocytopenia in Adults/ZHANG Xianglan，HUANG Yuanying，SITU Jianyu，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（19）：-156

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of Danazol combined with low dose Rituximab in the treatment of adult primary immune thrombocytopenia.Method：A total of 56 adult ITP patients admitted to our hospital from January 2017 to January 2018 were randomly divided into control and experimental group.On the basis of conventional treatment，the control group was treated with low dose Rituximab，the experimental group was treated with Danazol combined with low dose Rituximab.PLT，total effective rate，incidence of adverse reactions，onset time and recurrence rate were compared between the two groups.Result：There was no statistically significant difference in PLT between the two groups before treatment（P>0.05）.The PLT of the experimental group after

1 and 3 months of treatment were higher than that of the control group（P<0.05）.The total effective（OR）rate of the experimental group（67.9%）was significantly higher than that of the control group（42.9%），the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）.The treatment onset time of the experimental group was better than that of the control group（P<0.05），and the recurrence rate of the experimental group was lower than that of the control group（P<0.05）.Conclusion：For adult primary immune thrombocytopenia，the application of Danazol combined with low dose Rituximab，the clinical effect is better，the patients platelet count has been significantly increased，combined medication also has a better safety，and the recurrence rate is lower than the simple drug，worthy of clinical application and promotion.

【Key words】 Primary immune thrombocytopenia; Danazol; Low dose rituximab; Clinical efficacy

First-authors address：Yangjiang Peoples Hospital，Yangjiang 529500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.19.040

原发性免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是比较多见的出血性疾病，临床中又叫作特发性血小板减少性紫癜[1]。ITP是由于血小板生成不良或血小板因抗体破坏严重造成大量减少导致。ITP主要临床表现多为黏膜出血、皮肤出血、血小板减少，某些患者还会出现内脏出血等情况，甚至有极少数患者发生颅内出血，对自身的生命安全造成巨大威胁[2]。ITP病程多为慢性病程，其发病率约在万分之一，成年人为主要发病群体，比重高达50%以上，成年人发病群体中又有高达25%的患者对常规治疗免疫。对成年人ITP患者使用静脉输注丙种球蛋白及肾上腺糖皮质激素作为主要的一线治疗方案[3]。二线治疗方案则是以长春新碱、TPO受体（TPOR）激动剂、血小板生成素（TPO）、利妥昔单抗、达那唑、环孢素、硫唑嘌呤、脾切除术为主[4]。达那唑价格低廉，因临床中对循证医学证据缺失，故选择个体化治疗，并且在使用中多与其他药物联合用药。临床中应用利妥昔单抗，患者病情缓解的持续时间较长，但药物发挥的药效较慢。本次研究对成人原发免疫血小板减少症应用达那唑联合小剂量利妥昔单抗进行治疗，探讨并分析联合用药的临床效果及血小板变化情况，为二线治疗方案的研究提供一定程度的依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2017年1月-2018年

1月收治的成人ITP患者共56例。纳入标准：确诊为ITP;年龄45～60岁;切除脾脏术后复发或切除无效，或拒绝切除脾脏;激素治疗无效;依从性较好。排除标准：年龄<45岁者;妊娠及哺乳期妇女;患有精神类疾病者;合并严重肝、肾、心血管疾病者;有乙肝、丙肝病毒者;人类免疫缺陷病毒感染者。依据随机数字表法分为对照组和试验组，各

28例。所有患者及其家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组均接受常规治疗，治疗包含止血、避免外伤、控制感染、休息等对症治疗[5]。对照组使用小剂量利妥昔单抗进行治疗。在常规治疗的基础上，加入使用小剂量的利妥昔单抗（生产厂家：罗氏诊断有限公司，批准文号：国药准字J20080053，规格：100 mL）。用法与剂量：1次/周，100 mg/次，连续用药4个月[6-7]。试验组使用达那唑联合小剂量利妥昔单抗进行治疗。在常规治疗基础上口服达那唑（生产厂家：秦皇岛紫竹药业有限公司，批准文号：国药准字H11020033，规格：0.1 g），3次/d，200 mg/次。利妥昔单抗1次/周，100 mg/次，连续用药4个月[8-9]。

1.3 观察指标与判定标准 观察并比较两组治疗前后的血小板计数（PLT）。于患者开始治疗后，每周一次血细胞分析，并做好记录。观察并比较两组治疗4个月的临床疗效。完全反应（CR）：基本无出血症，且PLT>100×109/L;有效（R）：基本无出血症，PLT>30×109/L，且与基础PLT相比，治疗后PLT提升≥2倍;无效（NR）：患者仍有出血症，PLT小于30×109/L，且与基础PLT相比，治疗后PLT提升<2倍[10]。总有效（OR）=CR+R。观察并比较两组不良反应发生情况。包括荨麻疹、发热头痛、肝脏损害、呼吸道感染。观察并比较两组治疗6个月疗效及复发率等情况。复发为治疗有效后，患者出现出血症状，PLT下降30×109/L以下[11]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组28例，男10例，女18例;年龄46～58岁，平均（52.3±3.8）岁;无出血症者4例，有出血症者24例;出血部位：

4例内脏出血，20例皮肤黏膜出血。試验组28例，男9例，女19例;年龄45～60岁，平均（52.5±3.6）岁;无出血症者5例，有出血症者23例;出血部位：4例内脏出血，19例皮肤黏膜出血;两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后血小板计数比较 治疗前，两组PLT比较，差异无统计学意义（P>0.05），试验组治疗1、3个月后的PLT均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗4个月临床疗效比较 试验组治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（字2=10.338，P<0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.5 两组治疗6个月疗效及复发率比较 随访至6个月，对照组CR为4例，R为10例，OR率为50.0%（14/28）;试验组CR为10例，R为12例，OR率为78.6%（22/28），试验组OR率高于对照组，差异有统计学意义（P=0.024）。对照组复发5例，复发率35.7%（5/14），研究组复发2例，复发率9.1%（2/22），研究组复发率低于对照组，差异有统计学意义（P=0.031）。

3 讨论

ITP临床一线治疗中，常用药物多为丙种免疫球蛋白及糖皮质激素等，若一线治疗效果不佳或患者不满意时，通常会使用切除脾脏等二线治疗方法[12]。若患者拒绝切除脾脏或是自身有手术禁忌证或切除脾脏后复发、无效，在治疗中，还是以降低患者出血危险为主。二线治疗中常用药物多为长春碱类、硫唑嘌呤、达那唑等，这些药物对ITP患者的治疗有效率在35%左右。近几年，伴随医学水平的不断进步，临床对ITP的研究更加深入，TPO受体（TPOR）激动剂、重组人血小板生成素（rhTPO）、利妥昔单抗等新型二线治疗药物逐渐运用到临床治疗中，临床治疗有效率也得到明显提升[13]。但是，新型二线治疗药物价格往往较高，大部分ITP患者的经济能力欠佳，或是无法长期使用，使得患者无法获得理想的疗效。

最新临床研究提示，原发性免疫性血小板减少症的发生机制是因血小板被严重损坏，巨核细胞质量和数量产生异常，降低生成血小板[14]。其发病关键在于活化B细胞产生的自身抗体PAIg，该自身抗体主要针对巨核细胞和血小板。利妥昔单抗属于人鼠嵌合抗体，其抗CD20与FC受体相结合，能够起到对抗体依赖细胞毒和补体依赖细胞毒的传递作用，对患者体内的B淋巴细胞产生清除作用，从而抑制生成自身抗体，达到降低对巨核细胞和血小板的损坏[15]。利妥昔单抗作为新的二线治疗药物，治疗中给予标准剂量的静脉滴注，但有相关研究显示，使用标准剂量治疗的患者，治疗1周，患者的外周血检测显示，CD20+细胞基本消失，同时利妥昔单抗价格昂贵，有较强的抑制免疫作用，并发症如真菌感染等发生率较高，对临床应用产生巨大的影响[16]。某项研究中，对成人ITP患者使用小剂量的利妥昔单抗进行治疗，患者临床治疗总有效率为45%[17]。本次研究中，对照组临床总有效率为42.9%，与标准剂量疗效基本一致，与报道中的疗效也基本吻合。此外，临床应用中，利妥昔单抗受到限制的另一个因素就是药物起效较慢，一般患者用药后最快5周，最慢4个月才能发挥药效，药物起效前患者仍然存在出血的高风险。因此积极探索其他药物与小剂量利妥昔单抗的联合应用，选用与利妥昔单抗作用机制互补、起效较快的药物联合应用，已达到患者持续反应率、对血小板计数能够快速提升的目的。

目前尚不明确ITP的发病机制，以往临床研究报道中，女性患者占比较高，且女性在育龄期时的发病率最高，分析女性患者占比加大的原因得出，ITP的发病可能与患者体内雌激素有关联，可能是患者机体内的雌激素加大脾脏对血小板的破壞、吞噬[18]。达那唑是一种蛋白合成集，具有弱雄激素作用，在免疫调节机制的作用下，可以对单核巨噬细胞Fc受体表达产生抑制作用，从而调节免疫细胞的比例和数量，降低生成抗体，达到对ITP的治疗[19]。某项相关研究报道提示，33例成人ITP患者在接受达那唑治疗后，临床总有效率为72%，同时报道中对相关因素进行分析，表明与年轻患者相比，达那唑治疗老年患者的效果更好[20]。国内诸多医学工作者认为，对免疫抑制作用中，达那唑的产生的抑制作用较弱，且尚不明确抑制机制，因此，不主张对ITP患者单独使用达那唑进行治疗，临床治疗中，达那唑通常会与其他免疫抑制剂或是糖皮质激素一起联合治疗，其临床总有效率也不相同。本次研究结果显示，试验组在常规治疗基础上，加入达那唑联合小剂量利妥昔单抗进行治疗，患者的治疗总有效率高达67.9%，其总有效率明显高于对照组（P<0.05），且联合用药显著有效提升患者的血小板计数，两组均出现程度不一的不良反应，且发生率均较低，其中发热头痛与呼吸道感染，考虑可能与利妥昔单抗有关，肝脏损害考虑可能与达那唑有关，后续对发生不良反应的患者实施营养神经、护肝等处理，患者的不良反应均得到明显改善，未发生中途退出研究情况。

综上所述，对成人原发免疫性血小板减少症，应用达那唑联合小剂量利妥昔单抗共同治疗，近期临床效果更佳，患者血小板计数有明显提升，联合用药同样具有较好的安全性，且复发率低于单纯用药，值得临床应用推广。

参考文献

[1]李召，刘璐，杜雅慧，等.利妥昔单抗联合艾曲波帕治疗难治性原发免疫性血小板减少症一例[J].中华内科杂志，2017，56（1）：52-54.

[2]万芳，杨俊艳，王琳，等.中西医结合治疗难治性特发性血小板减少性紫癜临床疗效观察[J].中国医学创新，2016，13（23）：109-112.

[3] Yang B B，Doshi S，Arkam K，et al.Development of Romiplostim for Treatment of Primary Immune Thrombocytopenia From a Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Perspective[J].Clinical Pharmacokinetics，2016，55（9）：1045-1058.

[4]岳寒，卢辉，刘丽英，等.成人原发免疫性血小板减少症患者诊断后6个月内感染的临床危险因素分析[J].中华医院感染学杂志，2016，26（19）：4401-4403.

[5]中华医学会血液学分会止血与血栓学组.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）[J].中华血液学杂志，2016，37（2）：89-93.

[6] Efficace F，Mandelli F，Fazi P，et al.Health-Related Quality of Life and Burden of Fatigue in Patients with Primary Immune Thrombocytopenia by Phase of Disease：Fatigue and Quality of Life in Patients with Primary Immune Thrombocytopenia[J].American Journal of Hematology，2016，91（10）：995-1001.

[7]赵雪芸，贾瑞萍，张丽晶，等.CsA、达那唑联合rhTPO治疗难治性原发免疫性血小板减少症疗效[J].养生保健指南，2015（19）：172.

[8]李晖，王仙荣.达那唑不同给药方式治疗复发性子宫内膜异位症效果比较[J].中国性科学，2016，25（11）：30-32.

[9]郑煦，代利霞.达那唑联合复方皂矾丸治疗再生障碍性贫血38例[J].长江大学学报（自科版），2017，14（16）：33-35，38.

[10]陈丽萍.达那唑不同给药方式治疗复发性子宫内膜异位症的疗效比较研究[J].临床合理用药杂志，2017，10（21）：69-70.

[11]陈燕，邢宏运，李晓明，等.Fas/FasL在原发免疫性血小板减少症发病机制中的作用研究[J].重庆医学，2016，45（20）：2795-2797，2800.

[12] Park Y H，Yi H G，Kim C S，et al.Clinical Outcome and Predictive Factors in the Response to Splenectomy in Elderly Patients with Primary Immune Thrombocytopenia：A Multicenter Retrospective Study[J].Acta Haematologica，2016，135（3）：162-171.

[13] GonzálezLópez T J，AlvarezRomán M T，Pascual C，et al.

Eltrombopag safety and efficacy for primary chronic immune thrombocytopenia in clinical practice[J].European Journal of Haematology，2016，97（3）：297-302.

[14]李燕，黃琴，王超，等.大剂量地塞米松联合重组人血小板生成素治疗48例成人初治重症原发免疫性血小板减少症的有效性及安全性[J].中华血液学杂志，2016，37（2）：134-137.

[15]陈玙，王梅芳，程芳芳，等.老年原发免疫性血小板减少症患者临床特征及预后分析[J].首都医科大学学报，2018，39（2）：277-281.

[16]傅玲玲，吴润晖.大剂量地塞米松冲击疗法及其在儿童免疫性血小板减少症中的应用[J].中国实验血液学杂志，2016，24（5）：1598-1602.

[17] Newland A，Godeau B，Priego V，et al.Remission and platelet responses with romiplostim in primary immune thrombocytopenia：final results from a phase 2 study[J].British Journal of Haematology，2016，172（2）：262-273.

[18]胡兰，喻雕，周泽平，等.难治性原发免疫性血小板减少症的治疗进展[J].实用医学杂志，2017，33（3）：337-339.

[19]谢东杰，王爱迪，刘宝山.CD4+T细胞在原发性免疫性血小板减少症中作用机制的研究进展[J].中国免疫学杂志，2017，33（9）：1415-1417.

[20]杨仁池.难治性原发免疫性血小板减少症定义及临床处理[J].中国实用内科杂志，2017，37（2）：96-98.