补脾强力复方治疗重症肌无力患者的疗效及其对血清细胞因子的影响

2019-09-25刘建辉杨娅况时祥杨辉唐桂华宋先红

医学信息 2019年16期

刘建辉杨娅况时祥杨辉唐桂华宋先红

摘要：目的探讨补脾强力复方治疗重症肌无力患者的临床疗效及血清细胞因子的影响。方法选择2017年9月～2019年5月在我科门诊及住院治疗的重症肌无力Ⅰ型和Ⅱa型患者共60例，采用随机数字表法分为对照组28例和治疗组32例。对照组给予强的松聯合溴吡斯的明治疗，治疗组在对照组基础上加用补脾强力复方治疗，疗程均为12周，采用重症肌无力临床相对评分法和临床绝对评分法评估患者临床疗效，用ELISA法检测两组患者外周血AchR-Ab、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-17水平，观察补脾强力复方的临床疗效、细胞因子水平变化及不良反应发生情况。结果治疗组愈显率为75.00%，与对照组的68.00%比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗组总有效率为91.00%，高于对照组的71.00%（P<0.05）。治疗后两组AChR-Ab、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-17水平均低于治疗前（P<0.05），治疗组AChR Ab、IFN-γ、IL-17水平降低优于对照组（P<0.05）;两组IL-4、TNF-α变化比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗期间均未见腹泻、腹痛、恶心、皮疹等不良反应，差异无统计学意义（P>0.05）。结论补脾强力复方可在一定程度上提高重症肌无力的近期临床疗效，其机制与下调血清IFN-γ和IL-17 水平、降低血清AChR-Ab水平可能有关。

关键词：补脾强力复方;重症肌无力;细胞因子

中图分类号：R746.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.16.022

文章编号：1006-1959（2019）16-0073-06

Abstract：Objective To investigate the clinical efficacy and serum cytokine effect of spleen-strengthening compound in the treatment of patients with myasthenia gravis. Methods A total of 60 patients with myasthenia gravis type I and IIa who were treated in our outpatient department and hospitalized in our hospital from September 2017 to May 2019 were randomly divided into the control group （n=28） and the treatment group （n=32）. The control group was treated with prednisone plus bromide， and the treatment group was treated with spleen-strengthening compound on the basis of the control group. The course of treatment was 12 weeks. The patients were evaluated by the clinical relative score of myasthenia gravis and the clinical absolute score. Clinical efficacy， ELISA method was used to detect the levels of AchR-Ab， IFN-γ， TNF-α， IL-4 and IL-17 in peripheral blood of the two groups. The clinical efficacy， cytokine level and adverse reactions of spleen-strengthening compound were observed.Results The cure rate of the treatment group was 75.00%， compared with 68.00% of the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）; the total effective rate of the treatment group was 91.00%， which was higher than that of the control group 71.00%（P<0.05）. After treatment， the levels of AChR-Ab， IFN-γ， TNF-α， IL-4 and IL-17 in the two groups were lower than those before treatment （P<0.05）. The treatment group AChR Ab， IFN-γ， The level of IL-17 was lower than that of the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the changes of IL-4 and TNF-α between the two groups （P>0.05）. No adverse reactions such as diarrhea， abdominal pain， nausea， and rash were observed during the two treatment periods，the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion The combination of spleen and strong spleen can improve the short-term clinical efficacy of myasthenia gravis to a certain extent. The mechanism may be related to the down-regulation of serum IFN-γ and IL-17 levels and the decrease of serum AChR-Ab levels.

Key words：Spleen-strong combination;Myasthenia gravis;Cytokines

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种以乙酰胆碱受体抗體（AchR-Ab）介导为主，细胞免疫依赖，补体参与的自身免疫性疾病，主要累及神经肌肉接头突触后膜[1]。细胞因子失衡在MG的发病中起重要作用，干预异常的细胞因子，调控细胞因子失衡是治疗MG的方向之一[2]。中医药在MG的治疗上具有一定优势，其机制可能与免疫调节有关[3]。补脾强力复方主要由黄芪、党参、苍术、土茯苓、制白附片组成，具有温补脾肾，化湿蠲浊之功效。本研究通过观察补脾强力复方对重症肌无力患者的临床疗效及血清相关细胞因子的影响，探讨补脾强力复方治疗重症肌无力的免疫机制，为该方治疗重症肌无力提供免疫学依据。

1资料与方法

1.1一般资料选择2017年9月～2019年5月贵州中医药大学第二附属医院门诊及住院MG患者，共60例，本研究经医院伦理审批，患者知情同意并签署同意书。采用随机数字表法分为对照组（n=28）和治疗组（n=32）。治疗组男13例，女19例;年龄20～65岁，平均年龄（43.20±10.15）岁;MGⅠ型19例，MGⅡa型13例;病程15 d～9年，平均病程（2.82±0.94）年。对照组男11例，女17例;年龄18～63岁，平均年龄（41.50±12.10）岁;MGⅠ型 18例，MGⅡa型10例;病程12 d～10年，平均病程（2.65±0.85）年。两组性别、年龄、病程、临床分型比较，差异无统计学意义（P>0.05），临床可比。

1.2 MG诊断标准参照2015年《中国重症肌无力诊断和治疗指南》中有关MG的诊断标准[4]。①临床特征：某些特定的横纹肌群肌力表现为出现波动性和易疲劳性，通常以眼外肌受累最常见，肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，经休息后缓解。②药理学特征：肌肉注射胆碱酯酶抑制剂甲基硫酸新斯的明后，以改善最显著时的单项绝对分数计算相对评分，各单项相对评分中有1项阳性者，即为新斯的明试验阳性。③电生理学特征：低频重复电刺激检查发现波幅递减10%以上;单纤维肌电图测定的“颤抖”增宽，伴有或不伴有阻滞。④血清学特征：可检测到乙酰胆碱受体抗体或抗肌肉特异性激酶抗体。在MG临床特征的基础上，具备药理学特征和或神经电生理学特征，临床上则可诊断为MG。

1.3 MG分型标准采用Osserman分型：Ⅰ型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，2年之内其他肌群不受累;Ⅱa型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理;Ⅱb型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和构音困难，生活自理困难;Ⅲ型：重度激进型，起病急、进展快，发病数周或数月内即可累及咽喉肌，半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理;Ⅳ型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展，开始表现为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb型，2年内逐渐发展至累及呼吸肌;Ⅴ型：肌萎缩型，患者起病6个月内即出现骨骼肌萎缩。

1.4纳入与排除标准纳入标准：①符合MG诊断标准;②符合MG分型标准中Ⅰ型、Ⅱa 型者;③年龄为18～65 岁;④血常规、肝肾功能、心电图正常者。排除标准：①胸腺CT提示胸腺瘤者;②近2个月行激素或免疫抑制剂治疗或近1个月行血浆置换、人免疫球蛋白治疗或曾行胸腺切除、放疗及化疗后者;③大量吸烟嗜酒、合并心脑肝肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者;④合并其它自身免疫疾病者;⑤过敏体质者及正处于妊娠或哺乳期的妇女。

1.5方法对照组予强的松（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207）1 mg/（kg·d），晨起顿服，连服4周后，每2周减5 mg，至30 mg时，每月减5 mg，至5～10 mg长期维持，根据患者病情酌情调整激素使用方案;病情较重者，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（Pfizer，进口药品注册证号H20170197）冲击治疗，再改为口服，方法同前;溴吡斯的明片（上海医药集团股份有限公司，国药准字H31020867）30～60 mg/次口服，2～3次/d。服皮质类固醇期间，常规补钙、补钾及护胃治疗等。治疗组在对照组基础上加补脾强力复方，组方黄芪120 g、党参30 g、白术20 g、制附子20 g、薏苡仁20 g、土茯苓30 g等，其复方由贵州中医药大学第二附院制剂室制成膏剂（黔药制字Z20140035），口服，15 ml/次，3次/d，12周为1疗程。

1.6评价指标及标准

1.6.1临床疗效采用重症肌无力临床绝对评分法和相对评分法进行临床评分和疗效评定[6]，分别于治疗前和治疗12周后采用绝对评分法记录受累肌群无力和易疲劳程度;采用相对评分法评定疗效，计算方法：临床相对评分=（治疗前临床绝对评分-治疗后临床绝对评分）/ 治疗前临床绝对评分×100%。临床相对评分≥95%者为痊愈;80%～95%为基本痊愈;50%～80%为显效;25%～50%为好转;≤25%为无效，愈显率=（痊愈+基本痊愈+显效）/总例数×100%，总有效率=（痊愈+基本痊愈+显效+好转）/总例数×100%。

1.6.2血清指标检测分别于治疗前及治疗12周后采用酶联免疫吸附试验（ELISA法）检测患者血清AchR-Ab、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-17水平，具体操作方法参照ELISA试剂盒说明书。

1.6.3安全性观察记录患者服药后不良反应，包括腹痛、腹泻、恶心、皮疹等，并于治疗前后常规作三大常规、肝肾功能、心电图等检查。

1.7统计学方法所得实验数据均采用SPSS 23.0软件进行分析，计数资料采用？字2检验，等级资料采用秩和检验;计量资料用（x±s）表示，符合正态分布、方差齐性采用t检验，不符合正态分布与方差齐性采用非参数检验;以P<0.05表示差异有统计学意义，P<0.01表示统计学意义显著。

2结果

2.1两组治疗后临床疗效比较治疗组愈显率高于对照组，差异无统计学意义（P>0.05）;方面，治疗组总有效率高于对照组（P<0.05），见表1。

2.2两组治疗前后血清AChR-Ab水平比较与治疗前比较，两组治疗后AChR-Ab水平均降低（P<0.01），且治疗组优于对照组（P<0.05），见表2。

2.3 两组治疗前后血清IFN-γ、IL-17、TGF-β水平比较治疗后两组患者血清IFN-γ、IL-17均较治疗前降低（P<0.01）。治疗组IFN-γ、IL-17水平降低较对照组更为明显，（P<0.05），见表3。

2.4两组治疗前后血清TNF-α、IL-4水平比较治疗后TNF-α、IL-4均较治疗前降低;两组IL-4、TNF-α水平降低比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

2.5两组不良反应发生情况治疗组与对照组未见腹泻、腹痛、恶心、皮疹等不良反应，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。疗程结束后，两组复查血常规，肝肾功能，心电图等均未见明显异常。

3讨论

重症肌无力属中医“痿病”范畴，历代医家多从脾胃论治。目前认为重症肌无力的中医病机多和脾、肾有关[6，7]。MG的发病初始多为脾气亏虚，在疾病发展过程中，逐渐出现脾肾阳虚[8]，还可导致湿浊或湿毒内生[9，10]，在此理论基础上，况时祥教授创立补脾强力复方治疗重症肌无力[11]。补脾强力复方以健脾温肾化湿为原则进行组方，方中黄芪为君药，且用量较大，配合党参、白术意在健脾益气，制附子温补肾阳，薏苡仁、土茯苓化湿祛毒，共凑健脾温肾化湿之功。本研究显示，用药12周后，两组愈显率比较，差异无统计学意义（P>0.05），但治疗组总有效率高于对照组（P<0.05）。说明在常规西药的基础上，配合补脾强力复方可在一定程度上提高MG的近期疗效。本研究治疗期间未出现不良反应和毒副作用，安全性好。

本研究中两组治疗后AChR-Ab水平均较治疗前降低（P<0.01），但治疗组更显著（P<0.05）。AChR-Ab的产生依赖于CD4+辅助细胞性T 细胞（Th）的作用。CD4+Th包括不同的淋巴细胞亚群，主要有Th1、Th2、Th17等，主要分泌促炎因子[2]。Th1分泌IFN-γ、TNF-α，Th2分泌IL-4，Th17分泌IL-17，以上促炎因子可通过不同途径促进B细胞增值，导致AChR-Ab的产生而致病。本研究中治疗12周后，两组患者血清IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-17水平均有所下降（P<0.05），这说明补脾强力复方可调控MG患者血清异常细胞因子水平。此外，与对照组比较，治疗组在降低IFN-γ、IL-17水平上更具优势（P<0.05），两组IL-4、TNF-α降低水平上比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明该方对不同的细胞因子影响不一。补脾强力复方可能通过抑制IL-17、IFN-γ进而降低AChR-Ab水平，从而提高MG临床疗效。

综上所述，补脾强力复方可一定程度提高MG患者近期疗效，且安全无毒、未见不良反应。其机制可能与下调血清IFN-γ和IL-17 水平、降低血清AChR-Ab水平有关。本研究仅观察了该方治疗重症肌无力患者的近期疗效及对部分细胞因子的影响，其远期临床疗效及对其它细胞因子的影响还有待进一步研究。

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