HLA基因及儿童期经历在抑郁障碍发病机制中的作用及其交互影响关系

程怡欣 卢瑾

摘要：在抑郁障碍的发病机制中，基因-环境交互作用学说得到了许多研究者的支持。同时抑郁障碍已经被许多研究广泛证实为与免疫密切相关的疾病，抑郁障碍患者中枢神经系统的免疫因子水平紊乱，个体对环境的高敏感状态等免疫系统亢进的表现已经被揭示。而儿童期遭遇的长期或重大的应激经历及创伤体验会显著增加个体罹患抑郁障碍的风险，这种早期的负性体验也会导致成年后机体免疫系统的亢进。HLA基因作为自身免疫过程的起点，其表达产物的类型及水平都会对个体的免疫系统产生重大影响。但是目前针对HLA基因在精神障碍的发病机制中的研究较为缺乏。本文分析了HLA基因对抑郁障碍发病可能存在的影响，总结了儿童期经历对个体抑郁障碍易感性的影响，并探索性的讨论了HLA基因以及儿童期经历在抑郁障碍发病机制中所起到的作用以及其相互间的交互作用存在的可能性机制。

关键词：抑郁障碍;童年期创伤;HLA基因多态性;基因环境交互学说;自身免疫

中图分类号：R749.4+1                                文獻标识码：A                               DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.16.009

文章编号：1006-1959（2019）16-0027-03

Abstract：In the pathogenesis of depressive disorder， the theory of gene-environment interaction has been supported by many researchers. At the same time， depressive disorder has been widely confirmed by many studies as a disease closely related to immunity. The level of immune factors in the central nervous system of patients with depressive disorder is disordered， and the performance of the immune system such as the high sensitivity of the individual to the environment has been revealed. Long-term or significant stress experiences and traumatic experiences experienced during childhood can significantly increase the risk of depression in an individual. This early negative experience can also lead to an increase in the body's immune system in adulthood. As the starting point of the autoimmune process， the HLA gene has a significant impact on the individual's immune system. However， there is currently a lack of research on the pathogenesis of mental disorders in the HLA gene. This article analyzes the possible effects of HLA gene on the pathogenesis of depressive disorder， summarizes the impact of childhood experience on the susceptibility of individual depression， and explores the HLA gene and childhood experience in the pathogenesis of depression and the possible in mechanisms by which roles and their interactions exist.

Key words：Depression;Childhood trauma;HLA gene polymorphism;Genetic environment interaction theory; Autoimmune

随着社会经济水平的快速发展，工作压力及生活负担使得抑郁障碍的患病人群逐渐增加。最新发布的中国精神卫生调查（China Mental Health Survey，CMHS）结果[1]显示，在我国抑郁障碍的终生患病率为6.8%，12个月患病率为3.6%。而2017年世界卫生组织（WHO）发布的数据[2]显示全球范围内抑郁障碍患者已达3.22亿人，且10年间患者数量增加了18.4%。抑郁障碍的发病机制目前还尚未被完全揭示。患者除了出现情绪低落、兴趣丧失等临床表现以外，其体内环境中大脑内环境神经递质的紊乱、免疫水平的异常等表现也备受研究者的重视。随着对抑郁障碍病因学研究的深入，基因以及环境因素对抑郁障碍的交互作用越来越受到研究者的重视。英国精神病学家Michael Rutter首次提出遗传-环境交互学说[3]（gene×environment interactions），指出基因产物的调控作用与环境对疾病发展的干预作用在精神疾病的发病机制中占有主要地位，且二者存在相互影响。而后许多临床研究为这一假说提供了支持证据。因此，基因与环境的交互作用，可能是引起个体抑郁障碍的易感性差异、抑郁患者间症状的表现差异的主要机制。本文旨在探索性讨论HLA基因的多态性是否对抑郁障碍发病存在影响，且与其他基因类似，存在与环境因素的交互作用。

1 HLA基因与抑郁障碍的关系

人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因，也称主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC），按分布和功能主要分为Ⅰ、Ⅱ类基因，在免疫过程中的抗原加工、固有免疫和免疫调节等环节中都有着不可替代的作用。其表达产物在许多免疫过程中，尤其是在自身免疫中扮演着重要的角色。

随着分子生物学水平的发展，抑郁患者免疫功能的紊乱也被研究者们更详细地揭示。国内外多项研究[4，5]发现，抑郁障碍患者的多种血清或血浆中的炎症因子水平呈现不同程度的上升。包括肿瘤坏死因子TNF-α及其相关调节基因[4]在抑郁症患者中都呈现表达增加，且这种表达升高与认知功能水平存在负相关性。同样，一项纳入了既往102项研究的Meta分析[5]发现，抑郁障碍患者的血液IL-6水平较患有其他精神障碍大的患者更高。而与健康对照组比较时，这种差异更加明显。

HLA基因型的不同，對个体的免疫水平，尤其是T细胞介导的细胞免疫存在重要影响。既往研究[6]发现，外周T细胞对HLA-Ⅰ类基因介导的细胞凋亡的敏感性受到IL-2或IL-4水平的影响。由于自身免疫是许多精神疾病发病的病理基础，因此，HLA基因与这些疾病的发病存在相关性，且已被多个研究所发现。日本的Shimadasugimoto M等[7]研究发现，HLA-DRB1*13：02在恐慌障碍患者中基因频率明显高于健康对照组。Stefansson H等[8]研究发现，HLA的基因多态性与染色体6p21.3-22.1基因多态性共同影响了精神分裂症的患病风险。而一项结合全基因组分析及脑影像学的研究[9]也发现，HLA-A与某些特定SNP可能通过相互作用影响丘脑体积改变，从而导致精神分裂症的易感性。国内Wang ZX研究团队的一系列影像学研究结果[10，11]证实，HLA基因中的特定SNP位点与TNF-α调节SNP位点的基因多态性与阿尔茨海默症相关的特异性脑区结构改变，包括左后扣带回基线体积较小、右侧海马体及左中颞叶萎缩存在相关性。

上述研究表明HLA-Ⅰ、Ⅱ类基因是人体自身免疫性疾病的重要病因学构成环节。某些特定的HLA位点的某一基因型，可能通过影响细胞因子的产生、调节自身免疫过程等方式，来影响机体自身免疫水平的高低，导致个体中枢神经系统出现炎症，引发抑郁症状，最后进一步造成个体对抑郁障碍的易感性以及疾病症状、预后的差异。

2童年期虐待与抑郁障碍的关系

1999年世界卫生组织定义童年期虐待（Childhood Maltreatment）为[12]：对儿童来说有抚养、监管义务及有操纵权利的人所做出的能够对儿童的生存、生长、身体健康及心理尊严所形成实际的、或潜在的伤害行为。主要表现在五个维度：情感忽视、躯体忽视、情感虐待、躯体虐待以及性虐待。儿童期的早期经历，从依恋、教养方式、家庭环境三个方面[13]对个体的个性特征、认知模式有着举足轻重的影响。国内姚桂英[14]等研究发现，童年期虐待史，尤其是精神虐待对神经质、内外向、精神质等人格特质有直接的预测作用，是影响受试者抑郁症状的重要因素。人格在童年期虐待与发病时抑郁症状之间起中介作用。而英国Nanni V等[15]的荟萃分析发现，儿童期虐待史与会导致抑郁障碍反复发作的风险升高约2.27倍。Nelson J等[16]报告，在纳入分析的184项研究中，近半数的抑郁障碍个体存在童年虐待史，存在童年虐待史者成年后患抑郁的风险性提高2.66～3.73倍，早发抑郁或难治性抑郁发生率是不存在童年期虐待抑郁障碍患者的2倍。针对不同人群的临床研究都发现，儿童期虐待经历对抑郁障碍的起病、症状、缓解、预后都存在着不同程度的负面影响。作为环境因素，是抑郁发病环节中的重要一环。

从神经-内分泌的角度来看，童年期虐待经历对HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）活动存在影响已经被大量的研究所证明。Heim C等[17，18]的一系列研究发现了在不同性别的抑郁障碍患者其体内ACTH（促肾上腺皮质激素）水平上升、皮质醇抵抗、中枢神经系统CSF/促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）比值增高、特异性的海马体体积减少等HPA轴活动增高的表现与童年期的性虐待、情感虐待经历明确相关，证明童年期虐待事件可能通过激活机体免疫水平，导致抑郁障碍患病风险的增高。

3 HLA基因与童年期虐待在抑郁障碍发病机制中的交互作用

针对童年期虐待与其他抑郁障碍相关基因的遗传-环境交互模式研究已经十分丰富。包括促肾上腺皮质激素释放激素受体CRHR1基因[19]、5-羟色胺转运体基因连锁多态性区域5-HTTLPR基因[20]、FK506结合蛋白FKBP5基因[21]在内的多个单核苷酸多态性位点（SNPs）的基因多态性，其对抑郁障碍发病机制的保护、缓和作用或者较差的预后的预测作用都已研究的较为明确。针对HLA基因与童年期虐待在抑郁障碍发病机制中的交互作用，目前尚未有直接的研究。HLA基因在抑郁障碍的发病机制中的作用，也尚未被明确研究及讨论过。仅有Eyre HA等[22]的一项试验性研究中发现，携带HLA-DRB5的老年MDD患者，在规律治疗4周后其缓解率较不携带者更高，提示携带该基因者其抑郁障碍的预后较差。这可能预示，HLA基因对抑郁障碍的症状及预后是存在影响的。

HLA基因与童年期虐待在抑郁障碍发病机制中的交互作用，可能通过HLA基因的表达水平的高低，其产物来调节已经被童年期负性生活事件影响的个体中枢神经系统免疫炎症水平，从而引起个体抑郁障碍发病、症状表现、预后的差异。在现有研究中发现，TNF-α在抑郁障碍发病机制中起到作用[23，24]。且在部分自身免疫系统疾病，如阿尔茨海默症[25]、特发性肺纤维化病[26]、川崎病[27]中都发现，HLA基因多态性与其TNF-α水平相关，影响了个体的疾病易感性、症状以及部分疾病相关生化物质、蛋白浓度。因此HLA基因通过对TNF-α水平的影响，造成对童年期虐待导致抑郁的机制的调节及影响。但从直接的角度探索HLA基因多态性及童年期虐待的交互作用对抑郁障碍发病及症状存在的影响的研究尚未出现。