红细胞分布宽度与D-二聚体联合检测对急性胰腺炎严重程度的评估价值

刘慧晶，李若梅，李 悦，杨 硕，贺志安

(1.新乡医学院医学检验学院，河南 新乡 453003；2.河南省免疫与靶向药物重点实验室，河南省分子诊断与医学检验技术协同创新中心，河南 新乡 453003；3.新乡医学院第一附属医院检验科，河南 卫辉 453100；4.新乡医学院医学检验学院科研创新班，河南 新乡 453003)

急性胰腺炎[1](acute pancreatitis，AP)是临床常见急腹症之一。目前，AP发病率急剧上升，我国AP患者病死率为3.8%～7.0%[2]。尽管轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)多为自限性，预后较好，但仍有约20%的患者发展为多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，甚至死亡，病死率高达7%～42%[3]。因此，尽早诊断重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)、及时采取抢救措施对提高患者预后、降低病死率十分重要。急性生理学和慢性健康评分Ⅱ(acute physiology and chronic health score Ⅱ，APACHEⅡ)在评估AP病情严重程度方面具有较高的敏感性和特异性，但因评估过程繁琐、耗时长，使其临床应用受限。有研究证实，凝血功能紊乱与AP严重程度密切相关[4]。但董文会[5]、田玉玲等[6]研究发现，MAP患者的各项凝血功能指标与对照组比较差异无统计学意义。近年来，有研究认为红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)可作为多种疾病严重程度的预测指标[7]。CETINKAYA等[8]研究发现，RDW可以在入院时作为评估AP患者病死率的重要独立预测因子。然而，GULEN等[9]研究发现，RDW在48 h内对非创伤性AP患者的病死率无预测价值。由此可知，RDW及凝血功能在AP严重程度的预测方面仍存在争议。因此，本研究拟探讨RDW和D-二聚体(D-dimer)联合检测对AP严重程度的评估价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年1月至2018年9月新乡医学院第一附属医院收治的首次发病的209例AP患者为研究对象，所有患者符合《急性胰腺炎诊治指南(2014)》中的诊断标准[1]。纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)住院时间≥24 h。排除标准：(1)临床资料不完整者；(2)患有感染性、免疫抑制性疾病、活动性恶性肿瘤及长期使用促红细胞生成素者；(3)近期有输血史及严重凝血功能障碍者；(4)妊娠、创伤及长期贫血者。根据修订后的亚特兰大分类标准[10]将患者分为MAP组(n=95)、中度急性胰腺炎(moderately severe aeute pancreatitis,MSAP)组(n=73)和SAP组(n=41)。MAP组：男58例，女37例，年龄23～72(45.4±10.2)岁；病因分类：胆源性47例，高脂血症性32例，酒精性10例，病因不明6例。MSAP组：男39例，女34例，年龄19～73(45.9±11.6)岁；病因分类：胆源性35例，高脂血症性19例，酒精性11例，原因不明8例。SAP组：男25例，女16例，年龄22～79(46.7±12.9)岁；病因分类：胆源性24例，高脂血症性12例，酒精性3例，原因不明2例。根据患者是否出现MODS将患者分为非MODS组和MODS组。非MODS组：男101例，女73例，年龄19～73(45.6±10.8)岁；病因分类：胆源性84例，高脂血症性53例，酒精性22例，原因不明15例。MODS组：男21例，女14例，年龄24～79(46.9±13.1)岁；病因分类：胆源性22例，高脂血症性10例，酒精性2例，原因不明1例。另选择同期于本院体检健康者60例为对照组，男39例，女21例，年龄24～67(44.8±12.3)岁。对照组、MAP组、MSAP组、SAP组受试者的性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。非MODS组和MODS组患者性别、年龄、病因方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 资料收集通过医院病例系统收集患者的一般资料及入院后24 h内的实验室检测指标信息及APACHEⅡ评分；实验室检测指标主要包括RDW、D-dimer、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(Activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)、血清Ca2+。

2 结果

2.1 对照组及AP各组患者实验室检测指标及APACHE Ⅱ评分比较结果见表1。SAP组患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、APACHE Ⅱ评分高于对照组、MAP组和MSAP组，血清Ca2+水平低于对照组、MAP组和MSAP组，差异有统计学意义(P<0.05)；MSAP组患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、APACHE Ⅱ评分均高于对照组和MAP组，血清Ca2+水平低于对照组和MAP组，差异有统计学意义(P<0.05)；MAP组患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB与对照组比较轻度升高，但差异无统计学意义(P>0.05)，血清Ca2+水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 4组受试者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、血清Ca2+水平及APACHE Ⅱ评分比较

注：与对照组比较aP<0.05；与MAP组比较bP<0.05；与MSAP组比较cP<0.05。“-”：无数据。

2.2 MODS组与非MODS组患者实验室检测指标及APACHE Ⅱ评分比较结果见表2。MODS组患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、APACHE Ⅱ评分高于非MODS组，血清Ca2+水平显著低于非MODS组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 MODS组与非MODS组患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、血清钙水平及APACHE Ⅱ评分比较

2.3 AP患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、血清钙水平与APACHEⅡ评分相关性分析MAP组患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、血清Ca2+水平与APACHEⅡ评分无线性相关关系(r=0.041、0.039、0.110、0.139、0.037、-0.069，P>0.05)；MSAP组患者RDW、D-dimer、FIB水平与APACHEⅡ评分呈正相关(r=0.827、0.720、0.760，P<0.01)，血清Ca2+水平与APACHEⅡ评分呈负相关(r=-0.653，P<0.01)；SAP组患者RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB水平与APACHEⅡ评分呈正相关(r=0.781、0.717、0.713、0.737、0.688，P<0.01)，血清Ca2+水平与APACHEⅡ评分呈负相关(r=-0.714，P<0.05)。

2.4 各指标对诊断SAP及MODS的ROC曲线分析将RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、血清Ca2+、APACHEⅡ评分纳入多因素logistic回归分析，结果显示RDW、D-dimer、血清Ca2+、APACHEⅡ评分是预测SAP的独立危险因素(OR=2.320、13.750、0.002、1.579)；RDW、D-dimer、APACHEⅡ评分是预测MODS的独立危险因素(OR=2.441、60.973、1.647)。ROC曲线分析RDW、D-dimer、血清Ca2+及APACHEⅡ评分对SAP及MODS的诊断价值，见图1。RDW诊断SAP及MODS的最佳截断值分别为16.40%(AUC为0.895，95%可信区间：0.843～0.948，P<0.05)和15.39%(AUC为0.816，95%可信区间：0.737～0.895，P<0.05)；D-dimer诊断SAP及MODS的最佳截断值分别为1.35 mg·L-1(AUC为0.907，95%可信区间：0.862～0.953，P<0.05)和1.48 mg·L-1(AUC为0.835，95%可信区间：0.726～0.943，P<0.05)D-dimer诊断SAP的灵敏度和特异度分别为80.5%、88.1%，诊断MODS的灵敏度和特异度分别为68.6%和98.3%；RDW联合D-dimer检测对诊断SAP及MODS的AUC分别为0.932和0.847，P<0.05。

A：RDW、D-dimer、APACHEⅡ评分、血清Ca2+预测SAP的ROC曲线；B：RDW、D-dimer、APACHEⅡ评分预测MODS的ROC曲线。

3 讨论

AP的发病机制尚未明确，目前有“胰腺自身消化”、“微循环障碍”、“炎性因子释放”、“肠道细菌异位”、“胰腺腺泡内钙超载”等[11]假说，其中微循环障碍贯穿于AP的整个进程。AP患者因大量胰蛋白酶活化，消化、破坏胰腺本身及其周围器官，致使局部发生炎症反应、血管损伤，进而释放大量炎性介质、组织因子进入血液循环，一方面，损伤血管内皮细胞，启动内外源性凝血途径，使机体在发病初期处于高凝状态，随后机体启动纤溶系统，加上大量凝血因子的消耗，使机体由高凝状态转化成了低凝状态，出现微循环障碍[12]；SALOMONE等[13]研究表明，AP患者凝血功能异常的程度取决于炎症的严重程度；另一方面，大量炎性介质的释放严重影响骨髓造血功能[14]，使红细胞成熟受到抑制，大量未成熟红细胞释放入血液循环中，使代表红细胞大小异质性的参数RDW升高。机体的凝血过程分为内、外源性凝血途径及共同途径。PT是反应外源性凝血途径功能状态的指标，与凝血因子Ⅲ、Ⅶ、Ⅹ水平密切相关；APTT常用于评估内源性凝血过程是否正常，主要反映凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ的水平。FIB即凝血因子Ⅰ，它是肝脏合成的一种急性时相反应蛋白，在急性炎症时显著升高。当机体由高凝状态出现继发性纤溶亢进时，凝血过程中生成的纤维蛋白经纤溶酶降解生成D-dimer，D-dimer虽不具有特异性，但其升高代表机体处于高凝后的继发性纤溶亢进期。

本研究结果显示，入院时SAP组患者D-dimer、PT、APTT、FIB均高于对照组、MAP组及MSAP组，差异有统计学意义，说明在疾病早期阶段，SAP患者机体已经出现了高凝状态及继发的纤溶亢进。MAP组患者D-dimer、PT、APTT、FIB与对照组比较差异无统计学意义，此结果与田玉玲等[6]的研究结果一致，说明MAP患者在疾病早期尚可代偿继发性的纤溶，未出现出血及纤溶亢进。此外，本研究结果显示，D-dimer是SAP与MODS的独立危险因素，ROC曲线分析结果显示，D-dimer对SAP及MODS辅助诊断的AUC分别为0.907、0.835，通过约登指数计算D-dimer辅助诊断SAP的最佳截断值是1.35 mg·L-1，灵敏度、特异度分别为80.5%、88.1%；诊断MODS的最佳截断值是1.48 mg·L-1，灵敏度、特异度分别为68.6%、98.3%。此外，Pearson线性相关分析显示，MSAP组和SAP组患者D-dimer与APACHEⅡ评分呈正相关。总之，在凝血功能检查中，D-dimer更能准确反映AP的严重程度，对SAP的早期诊断具有一定的参考价值。

作为一项表示红细胞大小异质性的参数，RDW过去被广泛用于贫血的鉴别诊断。近年来，越来越多的研究证明，RDW与心脑血管疾病、慢性肾衰竭、肝脏疾病、胰腺炎及静脉血栓栓塞等相关[15]。YALÇIN 等[16]指出疾病的炎症状态可能会改变RDW，炎症通过促进红细胞的死亡、抑制红细胞的成熟，使体积较大的早期网织红细胞更多的释放入外周循环，导致RDW增大，且炎症本身也会影响红细胞膜，促进红细胞形态变化。疾病状态时患者存在营养不良，叶酸、维生素B12缺乏也会导致平均红细胞体积增高，RDW增大。此外，因SAP患者常存在循环血容量不足，可导致肾前性急性肾损伤，进而使促红细胞生成素合成不足，导致机体贫血，RDW增大[17]。本研究结果显示，SAP组患者RDW显著高于对照组、MAP组及MSAP组，MODS组患者RDW显著高于非MODS组患者，差异有统计学意义，多因素logistic回归分析显示，RDW是预测SAP及MODS的独立危险因素，且Pearson线性相关分析显示，RDW与APACHEⅡ评分呈正相关，说明RDW可以作为评估AP患者严重程度的预测指标。同时在本组资料中，MAP组患者RDW与对照组比较差异无统计学意义，分析可能与疾病的炎症程度有关，也说明RDW在诊断SAP方面敏感性更高。

本研究中，选择了RDW、D-dimer、PT、APTT、FIB、血清Ca2+、APACHEⅡ评分共计7项指标，通过统计学分析显示，SAP组患者的7项指标检测结果与其他3组比较差异有统计学意义，非MODS组患者7项指标与MODS组比较差异也有统计学意义。多因素logistic回归分析显示，D-dimer、RDW、血清Ca2+及APACHEⅡ评分是预测SAP的独立危险因素，D-dimer、RDW及APACHEⅡ评分是预测MODS的独立危险因素。利用ROC曲线分析这些独立危险因素预测SAP及MODS的价值，结果显示，APACHEⅡ评分在预测SAP及MODS中AUC均最大，其次为RDW和D-dimer；RDW联合D-dimer的AUC分别为0.932和0.884。说明联合检测RDW和D-dimer在早期评估AP患者疾病严重程度方面可达到同APACHEⅡ评分一样的效果，尤其是对于需及时采取抢救措施的SAP患者来说更有意义。

综上所述，RDW及D-dimer可作为评估早期AP严重程度的有效实验室指标。其可帮助临床医师尽早识别SAP患者及可能出现MODS的患者，为及时的抢救提供指导。